上海
编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
促炎细胞因子是炎症性疾病的关键介质，在转录和转录后等多个层面受到严格调控，以避免不必要的炎症反应并维持体内平衡。促炎细胞因子的转录调控在很大程度上受先天免疫信号通路和转录因子协同激活的调节，其中，翻译后修饰和表观遗传修饰发挥着关键作用。此外，RNA 结合蛋白（RBP）通过 RNA 剪接、修饰、核输出、翻译和降解，在先天免疫反应和炎症的转录后调控中发挥关键作用。然而，多功能 RBP 介导特定促炎细胞因子翻译调控的机制仍需进一步研究，以全面了解免疫系统的稳态和功能障碍。
泛素对蛋白质的修饰在稳态调节和免疫反应中发挥着关键作用，包括炎症性疾病。已有数种 E3 泛素连接酶被报道在调节先天免疫反应和炎症方面发挥关键作用，其机制是通过直接结合并修饰其底物来实现的。然而，对于含有 RNA 结合基序的 E3 泛素连接酶（E3-RBP），它们是否能够结合特定的 mRNA 并在 mRNA-蛋白复合物中发挥 E3 泛素连接酶活性以调控炎症反应，仍需进一步阐明。
2025 年 6 月 16 日 ， 中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所及 海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室曹雪涛院士 团队在 Nature 子刊Nature Immunology上 发表了题为： The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disrupts IL-6 translation to restrain inflammation 的 研究论文。
该研究首次揭示了MKRN2作为RNA 结合的E3 泛素连接酶（E3-RBP），通过其 E3 泛素连接酶活性及 RNA 结合能力，选择性抑制IL-6产生，从而抑制炎症反应及炎症性自身免疫疾病的新功能和新机制。
E3 泛素连接酶和RNA 结合蛋白（RBP）介导的促炎细胞因子失调，会导致自身免疫和炎症性疾病。然而，RNA 结合的 E3 泛素连接酶（E3-RBP）是否能够调控特定的促炎细胞因子表达，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队发现，MKRN2作为一种RNA 结合的 E3 泛素连接酶（E3-RBP），能够选择性抑制脂多糖（LPS）激活的巨噬细胞中白细胞介-6（IL-6）的表达。LysM-Cre+
Mkrn2
fl/fl小鼠在接受脂多糖（LPS）处理后，血清中 IL-6 含量增加，并表现出实验性结肠炎的严重程度加剧，这与 IL-6 增加有关。
从机制上来说，MKRN2 与 IL-6 mRNA 结合后，促进翻译起始共激活因子 PAIP1 的赖氨酸 179 位点的 K29 多聚泛素化修饰，这一修饰阻断了 PAIP1 与 mRNA 5' 端关键翻译调控蛋白 eIF4A 的结合，从而抑制了 IL-6 mRNA 的翻译。挽救实验证实，MKRN2 对 PAIP1 的 K179 位点进行的 K29 多聚泛素化修饰，对于其发挥抑制 IL-6 产生的功能至关重要。
MKRN2 在稳态及炎症消退过程中对 IL-6 翻译调控作用
此外，研究团队进一步在溃疡性结肠炎和类风湿关节炎患者的临床样本中发现，MKRN2 的表达与 IL-6 的表达呈负相关，提示了 MKRN2 参与临床炎症性疾病的发生发展。
总的来说，这些研究结果为炎症性自身免疫疾病的发病机制提供了新见解，并为治疗此类疾病提供了潜在策略，即通过干扰特定促炎细胞因子的翻译过程来实现。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x
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