曹雪涛团队再发Nature子刊

E3连接酶和RNA结合蛋白介导的促炎细胞因子失调导致自身免疫性和炎症性疾病。然而，RNA结合E3连接酶是否能调节特定的促炎细胞因子表达仍不清楚。

2025年6月16日，中国医学科学院曹雪涛团队在Nature Immunology（IF=27.8）在线发表题为“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disruptsIl6translation to restrain inflammation”的研究论文，该研究发现RNA结合E3连接酶MKRN2选择性抑制脂多糖激活的巨噬细胞中白细胞介素-6 (IL-6)的表达。

LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在脂多糖治疗后显示血清中IL-6的量增加，并显示实验性结肠炎的严重性增加，这与IL-6的增加有关。在溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎患者的临床样本中，MKRN2的表达与IL-6的表达呈负相关。从机制上讲，在与Il6信使RNA结合后，MKRN2将K29多泛素链连接到PAIP1的Lys 179残基，PAIP1是一种翻译起始辅激活因子，它阻断PAIP1-eIF4A相互作用，从而抑制Il6mRNA的翻译效率。该发现通过干扰特定促炎细胞因子的翻译，为炎症性自身免疫性疾病提供了机制性见解和潜在的治疗策略。

促炎细胞因子是炎症性疾病的关键介质，在几个水平上受到严格调节，包括转录和转录后调节，以避免不必要的炎症并维持体内平衡。促炎细胞因子的转录调节在很大程度上受到先天免疫信号通路和转录因子协同激活的调节，其中翻译后和表观遗传修饰起着关键作用。此外，RNA结合蛋白(RBP)通过RNA剪接、修饰、核输出、翻译和衰退在先天免疫反应和炎症的转录后调节中发挥关键作用。然而，多功能RBPs介导特定促炎细胞因子翻译调节的机制需要进一步研究，以获得免疫系统稳态和功能障碍的完整图像。

蛋白质的泛素修饰在体内平衡调节和免疫反应(包括炎症性疾病)中起着关键作用。据报道，几种E3连接酶通过直接结合和修饰其底物，在调节先天免疫反应和炎症中起关键作用。然而，对包含RNA结合基序(E3-RBPs)的E3连接酶的研究，以及它们是否可以通过直接结合其信使RNA来调节特异性促炎细胞因子的产生，仍处于起步阶段。E3-RBP Roquin-1通过其RNA结合结构域与TnfmRNAs结合，以泛素连接酶活性非依赖性方式促进降解并抑制炎症反应。MEX3C通过介导RIG-I的K63多泛素化增强先天抗病毒反应，但这不需要RNA结合。因此，E3-RBPs是否能结合特定的mRNA并在mRNA/蛋白复合体中发挥E3活性来调节炎症反应仍需要进一步阐明。

MKRN2在体内平衡和炎症消退中调节IL-6翻译的作用模型（图源自Nature Immunology）

mRNA翻译的起始是蛋白质合成的主要限速步骤。在这个过程中，mRNA环化形成的闭环结构对于翻译起始复合物的形成和多轮翻译的维持是必不可少的。mRNA的闭环形成由加帽的5’末端和多聚腺苷酸化的3’末端之间的相互作用支持，并由eIF4F复合物和聚腺苷酸结合蛋白PABPC1介导。在哺乳动物系统中，PABP相互作用蛋白PAIP1通过与eIF4A和eIF3的相互作用稳定PABPC1–eIF4G的相互作用。然而，mRNA环化介导的翻译起始和维持在调节促炎细胞因子产生和炎症中的潜在重要性以及E3-RBP是否在选择性mRNA翻译中起关键作用尚不清楚。

在这里，研究人员使用脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞的微阵列分析和短干扰RNA (siRNA)为基础的功能筛选来鉴定可以抑制炎症反应的E3-RBP。研究发现，E3-RBP MKRN2通过其E3连接酶和RNA结合活性之间的合作，选择性抑制促炎细胞因子Il6的翻译，从而抑制和消除炎症。该发现揭示了一种抑制促炎细胞因子产生的新机制，这种机制可以作为炎症性自身免疫性疾病治疗干预的靶点。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x#Sec36