ASCO 2025 | 董晓荣教授：III期临床研究力证双靶联合治疗PFS获益显著，引领EGFR-TKI耐药后靶向治疗新模式

// 前 言 //

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月30日至6月3日在美国芝加哥圆满落下帷幕。在本次ASCO年会上，多项肿瘤诊疗领域的重磅研究成果集体亮相，为肿瘤防治事业的发展再次注入强劲动力。其中，评估赛沃替尼联合奥希替尼用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后伴间质上皮细胞转化因子（MET）扩增非小细胞肺癌（NSCLC）人群有效性和安全性的III期SACHI研究力证双靶联合治疗可显著提升患者的无进展生存期（PFS）获益[1]，成功入选LBA摘要，引发了学界的广泛关注与高度讨论。基于此，医脉通特邀华中科技大学协和医院董晓荣教授就SACHI研究予以深入解读，并分享双靶联合治疗在伴MET异常的EGFR突变晚期NSCLC患者中的应用价值和发展前景。

MET介导的EGFR-TKI耐药困局待解，既往双靶联合治疗探索初露锋芒

在我国，EGFR突变是NSCLC患者群体中最常见的驱动基因变异，占比可达30%，在肺腺癌中可达50%[2]。数十年来，随着EGFR-TKI的快速发展与迭代，患者的生存获益得到显著提升。然而，患者在接受EGFR-TKI治疗后仍难以避免耐药难题，成为限制其长久生存获益的关键挑战。

长期以来，除继发性T790M阳性外的EGFR-TKI经治耐药患者的治疗多以化疗为主，但化疗疗效较为有限。在后续探索过程中，针对免疫+化疗+抗血管生成药物开展的III期ORIENT-31[3]和ATTLAS[4]等研究均提示四药联合方案较单纯化疗可显著提升PFS获益。同时，双特异性抗体联合方案如MARIPOSA-2研究[5]和HARMONi-A研究[6]同样取得了显著的PFS结果。此外，当下的研发热点之一ADC药物在EGFR-TKI耐药人群中同样展开了多项探索，但最新证据显示，基于HER3 ADC开展的HERTHENA-Lung02研究[7]结果并未达预期，而基于TROP2 ADC开展的OptiTROP-Lung03研究[8]则取得了阳性结果，为EGFR-TKI耐药患者再添新选择。但无论是四药联合方案还是双抗或ADC等新型治疗药物，这些方案均未明确区分耐药人群，EGFR-TKI耐药后治疗体系仍存在精准化不足的问题。

既往证据显示，MET异常（扩增/过表达）是EGFR-TKI经治后非EGFR依赖性耐药途径中的关键机制之一，其中MET 扩增占比可达5%~50%，MET过表达占比可达30.4~37.0%[9]。在以分子分型为指导的精准诊疗时代，对于EGFR-TKI耐药后的MET异常人群尚无已批准的标准靶向治疗方案。此前有研究[10,11]显示，伴MET扩增/过表达（IHC3+）的EGFR-TKI耐药人群接受传统化疗治疗中位PFS仅为4个月左右，存在巨大未满足的治疗需求。而EGFR-TKI联合MET-TKI能够对EGFR和MET通路同时发挥抑制作用，是具有潜力的治疗策略。

作为我国首款获批上市的MET-TKI，赛沃替尼在EGFR-TKI耐药后伴MET异常的EGFR突变晚期NSCLC人群的双靶治疗探索中积累了丰富的临床研究证据。此前报告的Ib期TATTON 研究[12]和II期SAVANNAH研究[13]均提示，赛沃替尼联合奥希替尼用于伴MET异常的EGFR-TKI耐药人群治疗效果令人鼓舞。而本次ASCO年会报告的III期SACHI研究，凭借其随机对照的严谨设计，为赛沃替尼联合奥希替尼在MET 扩增介导的EGFR-TKI耐药人群中的应用提供了更高级别的循证证据，也为EGFR-TKI耐药后基于生物标志物的治疗选择开辟了精准诊疗新范式。

III期RCT证实，双靶联合治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者PFS获益显著

SACHI是一项在中国68个中心进行的多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，研究共纳入211例在一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET 扩增（一/二代EGFR-TKI经治：FISH检测MET GCN≥5或MET/CEP7≥2.0；三代EGFR-TKI经治：MET GCN≥10）的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者，且要求患者在一/二代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性。患者1:1 随机分配接受赛沃替尼（体重<50 kg：400 mg QD；≥50 kg：600 mg QD）联合奥希替尼（80 mg QD）或培美曲塞联合顺铂/卡铂治疗。并基于基线脑转移状态、既往三代EGFR-TKI使用情况以及EGFR突变类型进行分层。化疗组在经独立评审委员会（IRC）确认疾病进展后允许交叉至双靶联合组。研究的主要终点为经研究者评估的PFS，并采用序贯检验策略首先在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中进行分析，再在意向治疗（ITT）人群中进行分析。次要终点包括经IRC评估的PFS、ORR、DCR、DoR、TTR、OS和安全性。

图1. 研究设计

研究达到主要终点，经研究者评估的PFS数据显示，在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组较化疗组可显著延长中位PFS（9.8个月vs 5.4个月，HR=0.34，p＜0.0001）；在ITT人群中，双靶联合组的中位PFS同样得到显著延长（8.2个月vs 4.5个月，HR=0.34，p＜0.0001），两分析集均达到预设期中分析疗效界值（分别为p<0.0099和p＜0.0228），且PFS曲线均在治疗早期即开始出现明显分离，并在之后始终保持明显分离。此外，两分析集经IRC评估的PFS获益与研究者评估一致。在既往三代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组的中位PFS也得到显著延长（6.9个月 vs 3.0个月，HR=0.32，p<0.0001）。在包含脑转移亚组在内的多个亚组中，双靶联合治疗同样取得了一致的PFS获益。OS数据尚未成熟（成熟度40%），双靶联合组和化疗组的中位OS分别为22.9个月和17.7个月（HR=0.84，95% CI：0.55-1.29），而化疗组有55例（52%）患者在后续接受了MET抑制剂治疗（45例接受研究方案交叉治疗，10例接受其他MET抑制剂治疗）。

图2. 经研究者评估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI经治人群和ITT人群）

图3. 经IRC评估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI经治人群和ITT人群）

图4. 既往三代EGFR-TKI经治人群PFS分析

在疗效应答方面，ITT人群中接受双靶联合治疗的患者较接受化疗治疗的患者ORR（58% vs 34%，p=0.0004）和DCR（89% vs 67%，p=0.0001）均取得显著提升，且中位DoR也延长至8.4个月（vs 3.2个月）。

图5. 经研究者评估的ITT人群的肿瘤缓解状况

在安全性方面，赛沃替尼与奥希替尼双靶联合治疗的整体安全性良好。双靶联合组和化疗组任意级别及≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）发生率均相当，且双靶联合组的血液学不良事件发生率更低。

表1. 安全性数据汇总

图6. 任一组中发生率≥20%的不良事件

综上，III期SACHI研究证实，无论是在一/二代还是三代EGFR-TKI经治人群中，赛沃替尼联合奥希替尼用于伴MET扩增的EGFR-TKI耐药人群较化疗治疗均可显著提升PFS获益，且耐受性良好。该突破性成果有望为MET扩增介导的EGFR-TKI耐药患者带来新的治疗选择，并有望推动EGFR-TKI耐药后精准治疗策略的进一步发展。

双靶联合治疗模式未来可期，精准识别MET异常人群可助力患者获益迈向新高度

作为全球首个针对EGFR-TKI耐药后伴MET扩增NSCLC人群开展的双靶联合III期临床研究，SACHI研究的成功或有望重塑该类人群的当前治疗格局。尤为值得关注的是，此前基于该研究成果，赛沃替尼联合奥希替尼用于一线EGFR-TKI 治疗失败后伴MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC的新药上市申请已获中国国家药品监督管理局 (NMPA)受理并予以优先审评，因此该联合疗法有望在不久的将来即获得正式批准，成为我国EGFR-TKI耐药伴MET扩增人群的标准治疗方案。

而随着双靶联合治疗的入局，精准识别MET扩增/过表达患者已成为指导后续靶向治疗的关键环节。在检测样本选择方面，患者应优先行组织活检，若组织样本不可及，可使用液体活检作为替代方案。在检测方法选择方面，FISH是目前检测MET扩增的金标准，但不同实验室对阈值设定存在差异，且主观判读可能导致结果偏差。NGS也是检测MET扩增的常用手段之一，但当下对于NGS应用的成熟度尚需进一步临床验证，尤其是对于血浆ctDNA NGS的灵敏度仍需进一步验证和提升。MET过表达检测主要采用IHC技术，当前多个抗体产品已获医疗器械注册或备案，涵盖不同克隆号，但染色性能差异导致判读标准尚未统一[14]。因此，鉴于目前不同检测方法对于MET扩增/过表达的判读阈值仍存在显著差异，未来有必要在这些检测方法上形成更为统一和标准化的判读标准。针对EGFR-TKI耐药后的分子检测，2024年底发布的首个亚太地区三代EGFR-TKI耐药后管理共识明确指出，建议所有对第三代EGFR-TKI耐药的患者进行耐药机制检测，检测方法可优选NGS。若NGS不可及，则应至少覆盖EGFR和MET信号通路的检测。且在进行MET扩增检测时，应使用FISH进行确认。同时也应进行组织病理学检测以明确是否存在组织学转化和MET蛋白过表达[15]。此外，由于MET扩增/过表达水平可能影响靶向治疗的疗效，未来也需进一步明确临床获益阈值以精准筛选双靶治疗的优势人群。

图7. 第三代EGFR-TKI耐药后管理共识方案

此外，在未来也应以SACHI研究为起点，通过开展更多高质量研究，进一步拓展双靶联合治疗的应用探索。当前，针对赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼经治进展后伴有MET扩增和/或过表达人群中开展的III期SAFFRON 研究（NCT05261399）正在进行中，有望进一步明确双靶联合治疗在经治MET过表达人群中的应用效果。除伴MET异常的经治人群外，伴原发MET异常人群同样值得关注，既往多项研究[16-20]提示，合并原发MET扩增/过表达与EGFR-TKIs单药一线治疗预后不良相关。此前报告的FLOWERS 研究已证实赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR突变合并原发MET异常晚期NSCLC患者中具有优异疗效，而评估该联合疗法用于EGFR突变合并MET过表达晚期NSCLC一线治疗效果的III期SANOVO 研究（NCT05009836）也在积极进行中。相信后续随着更多研究结果的披露，MET-TKI与EGFR-TKI双靶联合治疗的应用边界与临床价值将得到进一步拓展与验证，为更多患者点亮希望之光。

文末调研

专家简介

- 董晓荣 教授 -

• 主任医师 博士生导师

• 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任

• 中国临床肿瘤学会理事

• 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会 副主任委员

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会 常委

• 中国抗癌协会免疫治疗专业委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会免疫专业委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会 常委

• 湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会 主任委员

• 湖北省女医师协会精准医疗专业委员会 主任委员

• 湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会 主任委员

参考文献：

1. Shun Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO Abstract # LBA8505.

2. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会等. "三代EGFR-TKI在EGFR突变N SCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)." 中国肺癌杂志 009(2022):025.

3. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.

4. Myung-Ju Ahn, et al. A Phase 3, Randomized study of atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in patients with EGFR or ALK mutated in non small cell lung cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04). 2023 ESMO Abstract LBA67.

5. Antonio Passaro, et al. Amivantamab Plus Chemotherapy (With or Without Lazertinib) vs Chemotherapy in EGFR-mutated, Advanced NSCLC After Progression on Osimertinib MARIPOSA-2, a Phase 3, Global, Randomized, Controlled Trial. 2023 ESMO Abstract LBA15.

6. Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, Yongzhong Luo, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2024 Aug 20;332(7):561-570.

7. Tony S. K. Mok, et al. Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in resistant EGFR-mutated (EGFRm) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) after a third-generation EGFR TKI: The phase 3 HERTHENA-Lung02 study. 2025 ASCO Abstract 8506.

8. Li Zhang, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study. 2025 ASCO 8507.

9. 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志, 2022, 51(11):10.

10. Wu Yi-Long, Cheng Ying, Zhou Jianying, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial.[J] .Lancet Respir Med, 2020, 8: 1132-1143.

11. Wu Yi-Long, Guarneri Valentina, Voon Pei Jye, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol, 2024, 25: 989-1002.

12. Hartmaier Ryan J, Markovets Aleksandra A, Ahn Myung Ju, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON.[J] .Cancer Discov, 2023, 13: 98-113.

13. Myung-Ju Ahn, et al. SAVANNAH: Savolitinib + osimertinib in patients with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression and / or amplification following progressive disease on Osimertinib. 2025 ELCC 2O.

14. 陈军,韩宝惠,胡毅,等.MET异常NSCLC诊疗专家共识(2025版)[J].中国肺癌杂志[2025-05-27].

15. Zhou Qing, Zhao Hongyun, Lu Shun, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance.[J] .Lancet Reg Health West Pac, 2024, 53: 101260.

16. Lai GGY, Lim TH, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO. 2019;37(11):876-884.

17. Wang Fang, Diao Xia-Yao, Zhang Xiao, et al. Identification of genetic alterations associated with primary resistance to EGFR-TKIs in advanced non-small-cell lung cancer patients with EGFR sensitive mutations.[J] .Cancer Commun (Lond), 2019, 39: 7.

18. Reis Henning, Metzenmacher Martin, Goetz Moritz, et al. MET Expression in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Effect on Clinical Outcomes of Chemotherapy, Targeted Therapy, and Immunotherapy.[J] .Clin Lung Cancer, 2018, 19: e441-e463.

19. Shi P, Oh YT, Zhang G, et al. Met gene amplification and protein hyperactivation is a mechanism of resistance to both first and third generation EGFR inhibitors in lung cancer treatment. Cancer Lett. 2016;380(2):494-504.

20. Scagliotti G, Moro-Sibilot D, Kollmeier J, et al. A Randomized-Controlled Phase 2 Study of the MET Antibody Emibetuzumab in Combination with Erlotinib as First-Line Treatment for EGFR Mutation-Positive NSCLC Patients. J Thorac Oncol. 2020;15(1):80-90.

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编辑：Shirley

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排版：Kenken

执行：Babel

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