张保军/孙晨鸣/叶丽林/陈亮团队揭示CCR2+单核细胞通过膜结合TGF-β驱动记忆CD8+ T细胞分化的空间机制

CD8 + T细胞 是机体抵御病原感染和肿瘤免疫监视的核心执行者 。 当识别抗原呈递细胞（APCs）表面主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的抗原后，CD8 + T细胞会经历显著扩增与分化，形成具有细胞毒功能的效应细胞和提供长期保护的记忆细胞【1】。 效应与记忆CD8 + T细胞的分化及维持受到转录、表观遗传和代谢 等 多层次 信号的精细 调控【2】。 外源信号，包括T细胞受体（TCR）/共刺激信号与细胞因子信号传导的协同作用，通过调控CD8 + T细胞的转录、表观遗传修饰和代谢过程，主导其谱系决定基因的表达【3，4】。比如，强效的TCR信号更倾向于诱导效应T细胞（TE）分化，而弱TCR信号则促进CD8 + 记忆前体细胞（MP）的生成。此外，促炎性细胞因子如IL-12、I型干扰素（IFN）和IFN-γ通过上调效应倾向性转录因子T-bet、Blimp-1、Id2和STAT4来推动效应CD8 + T细胞的分化，而IL-7、IL-15和IL-21则通过诱导记忆T细胞主调控因子TCF1来增强记忆CD8 + T细胞程序【5，6】。最新研究进一步揭示TGF-β信号通路在塑造记忆CD8 + T细胞程序中具有关键作用【7】。值得注意的是，TCR刺激和细胞因子信号主要由周围细胞（如抗原呈递细胞）传递，这些细胞与激活的T细胞形成交互对话。因此，CD8 + T细胞在次级淋巴器官（SLOs）中的空间定位对其效应或记忆命运的决定具有决定性意义。

早期采用免疫荧光分析的研究显示，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染后，KLRG1 + 效应T细胞特异性定位于脾脏红髓（RP），而CD127 + 记忆前体细胞及记忆细胞群体主要分布于白髓（WP）【8】。 传统研究聚焦于树突状细胞（DCs）对T细胞命运的调控，但次级淋巴器官中免疫细胞的空间互作如何影响CD8 + T细胞效应-记忆命运抉择，仍是未 解之谜。单核细胞（monocytes）作为重要的髓系免疫细胞，虽在炎症迁移中作用明确，但其是否直接参与T细胞分化尚无定论。 因此，调控CD8 + T细胞命运的空间决定因素（如解剖位置、细胞间相互作用及信号通路）仍需进一步解析，特别是借助先进技术手段进行深入研究。

近日，西安交通大学张保军团队联合陆军军医大学叶丽林团队 、 上海大学陈亮团队 在Cellular & Molecular Immunology发表题为 CCR2 + monocytes promote memory CD8 + T-cell differentiation via membrane-bound TGF-β 的研究 论文 。研究通过整合空间转录组技术（spatial transcriptomics）与单细胞转录测序（ scRNA -seq），揭示脾脏T细胞区中CCR2+单核细胞与CD8+记忆前体细胞（MP cells）的时空共定位，并阐明其通过膜结合型TGF-β-Smad信号轴驱动记忆T细胞分化的新机制。

CD8 + T细胞 二元 分化轨迹

研究者利用 OT-1转基因小鼠和 李斯特菌-OVA抗原（LM-OVA）急性感染模型，对感染第5天的脾脏 组织和免疫细胞进行了 高精度空间转录组分析 和 scRNA -seq 分析。 scRNA -seq 分析 发现 抗原特异性CD8 + T细胞 分为 6个亚群： 初始 （naïve） CD8 + T细胞 ， IFN 反应 性 CD8 + T细胞 ， 记忆前体 CD8 + T细胞 ，效应性 CD8 + T细胞 ，细胞毒性 CD8 + T细胞 和增殖性 CD8 + T细胞 。进一步分化轨迹分析发现， 初始 （naïve） CD8 + T细胞 激活后 呈现出二分的分化 路径： IFN 反应性 细胞（表达 Ifft1 , Isg15 ）分化为效应T细胞（ 效应性 、 细胞毒性和增殖性 CD8 + T细胞 ），而记忆前体细胞（MP, 表达 Tcf7 , Il7r ）则发育为记忆性T细胞。

单核细胞促进记忆 CD8 + T细胞分化

空间转录组 联合单细胞转录测序 分析揭示， 脾脏 单核细胞（尤其是CCR2 + 经典单核细胞 亚群）在抗原刺激后 明显增加，且 与CD8 + 记忆前体 MP细胞在 脾脏T细胞区显著共定位 ， 暗示单核细胞 在CD8 + T细胞 记忆命运抉择 中起到重要作用 。 进一步体内和体外 功能实验证实：与经典树突状细胞（ cDCs ）和单核来源DC 细胞 （ moDCs ）相比，单核细胞 ，尤其是 CCR2 + 经典单核细胞亚群（Ly6C hi CCR2 + ） ， 能更强诱导CD8 + T细胞向记忆表型分化。

膜结合TGF-β激活Smad信号的关键机制

机制研究表明，单核细胞 促进 CD8 + T细胞 记忆分化依赖细胞-细胞 直接 接触。 单核细胞高表达膜结合型TGF-β ，通过 TGF-βR-Smad2/3 信号通路， 驱动 T细胞 记忆分化程序 。 单核细胞表面的血小板反应蛋白-1（TSP-1） 是 激活TGF-β 的重要分子。因此，利用中和抗体或小分子抑制剂阻断 TGF-β 信号、 及 阻断 TSP-1 激活 TGF-β ，都能显著降低CD8 + T细胞 Smad2/3磷酸化 、 记忆标志物表达 和记忆细胞的分化过程。

综上所述， 该研究 结果 阐述了 记忆CD8 + T细胞命运决定的新机制，并强调单核细胞作为关键的APC群体，通过细胞间接触依赖的方式在感染过程中促进记忆CD8 + T细胞的分化 。该研究不仅揭示了 免疫微环境中空间定位决定细胞命运的新范式，更为疫苗研发和肿瘤免疫治疗提供新靶点：靶向CCR2 + 单核细胞的TGF-β递送路径，有望优化记忆T细胞应答效率。

西安交通大学张保军教授、孙晨 鸣副 教授 ， 陆军军医大学叶丽林教授 及 上海大学 陈亮 教授 为共同通讯作者。孙丽娜副教授、张灿刚博士、焦安君博士和苏 艳宏 博士为并列第一作者。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41423-025-01299-2

张保军教授 课题组 隶属 西安交通大学，聚焦T细胞发育、自身免疫病 、 肿瘤免疫 基础研究与免疫治疗 。团队 平台完善，课题充足，注重年轻人培养，秉承个人成长与团队发展同频共振 ，在 Immunity 、 Signal transduct . target. Ther 、 S ci Adv 、 JCI 、 Cell Mol Immunol 等期刊发表系列成果。 课题组招收博士后，年薪 30万+ ，租房补贴1500元/月 ， 绩效奖励+子女入学政策 。

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制版人：十一

参考文献

1. Kaech SM, Wherry EJ. Heterogeneity and cell-fate decisions in effector and memory CD8+ T cell differentiation during viral infection.Immunity.2007;27:393 –405.

2. Sun LA, Su YH, Jiao AJ, Wang X, Zhang BJ. T cells in health and disease.SignalTransductTar.2023; 8:ARTN 235

3. Chang JT, Wherry EJ, Goldrath AW. Molecular regulation of effector and memory T-cell differentiation.Nat Immunol.2014;15:1104 –15.

4. Chen Y, Zander R, Khatun A, Schauder DM, Cui W. Transcriptional and epigenetic regulation of effector and memory CD8 T-cell differentiation.Front Immunol.2018;9:2826

5. Solouki S, Huang W, Elmore J, Limper C, Huang F, August A. TCR signal strength and antigen affinity regulate CD8 memory T cells.Journal Immunol.2020;205:1217 –27.

6. Schluns KS, Lefrancois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival.Nat Rev Immunol.2003;3:269 –79.

7. Ma C, Zhang N. Transforming growth factor-beta signaling is constantly shaping memory T-cell population.Proc NatlAcadSci USA. 2015;112:11013 –7.

8. Seo YJ, Jothikumar P, Suthar MS, Zhu C, Grakoui A. Local cellular and cytokine cues in the spleen regulate in situ T-cell receptor affinity, function, and fate of CD8 T cells.Immunity.2016;45:988 –98.

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