渐冻症特效药来了！北京打出首针，曾1年180万

北医三院神经内科主任樊东升告诉“医学界”，Tofersen的临床应用是一个新的里程碑，标志着渐冻症正式进入精准诊疗的新时代。

撰文丨凌 骏

本周，全球首款渐冻症靶向治疗药物——“ 托夫生注射液 （Tofersen）”陆续进入我国各大医院，正式投入临床使用。

6月10日，北 京大学第三医院 开出全国首张处方，一位 43岁 的女性患者 接受了腰穿鞘内注射治疗 。同日，杭州市第一人民医院也宣布完成省内首例患者用药。

北医 三院 神经内科主任樊东升教授告诉“医学界”，“这标志着 我国渐冻症诊疗正式迈入对因治疗的新时代。 ”

Tofersen是一款小核酸类药物，也是目前全球唯一针对渐冻症的病因治疗药物。它通过阻断相关致病蛋白的合成，从而阻止渐冻症的疾病进展，在2024年10月获我国国家药监局批准上市。

目前，Tofersen的国内定价尚未公开披露。在海外，Tofersen于2023年4月获美国食品药品监督管理局（ FDA ）批准上市， 每剂 治疗费用为 14230美元 ，年治疗费用约为18~20万美元。

而据媒体此前报道，去年3月Tofersen在海南乐城先行区投入使用时，首年治疗费用约为180万人民币。

首位患者已患病5年

渐冻症学名为 肌萎缩侧索硬化 （ ALS ），是一种罕见的 神经退行性疾病 。由于大脑和脊髓的运动神经元遭到损害，患者会逐渐出现 肌肉无力、萎缩 ，最终因呼吸衰竭等而死亡，平均寿命约3～5年，治愈率为0，被世界卫生组织称为“五大绝症”之一。

据北医三院介绍，此次首例用药的患者，此前 因不明原因 的 进行性肌肉无力 ， 来到北医三院就诊 ，随即 被确诊为SOD-1 基因突变型 ALS 。在新药引入医院后 ， 该院神经内科顺利完成了 首方治疗。

樊东升对“医学界”介绍，这名患者的病程已有5年，“随着疾病进展，她开始出现行走困难，需要人搀扶完成日常活动，无法快步行走。若没有新疗法及时介入治疗，我们预估2~3年内，她就会逐渐卧床，直至彻底瘫痪。”

患者在北医三院接受注射治疗 图源：北医三院

相关统计数据显示，我国 是世界上ALS患者数量最多的国家之一 ，约有超 4万 名 患者 。近年来，知名人物蔡磊抗击渐冻症的经历，更让这一疾病引起全社会的广泛关注。

目前 ， ALS的致病原因 尚未完全阐明，不同患者的病因也大相径庭。“据估计，约 有5% ～ 10% 是 家族 遗传 性ALS 。其中， SOD-1 基因突变型大约占到了所有 ALS 的2%，相比散发型 ALS ， SOD-1 突变患者的疾病进展相对缓慢。”樊东升表示。

但无论是由何种原因导致，过去都没有任何手段能阻止、逆转 ALS 的进展。如果把渐冻症发病比喻为“发洪水”，樊东升介绍，“那此前的药物干预、营养支持、呼吸管理等医疗手段，都只是在下游不断地修堤坝。但水位源源不断上涨，总有冲垮的一天。”

而本次使用的Tofersen，就是要从根源上阻止“洪水的发生”。机制上，通过基因沉默效应，Tofersen能阻断 mRNA 的翻译过程，从而抑制 SOD-1 基因 的 表达，使患者的神经元细胞不再受到有毒蛋白的攻击。

小核酸类药物的作用原理

据樊东升介绍，在完成首针注射后，此后这名患者还要定期接受治疗，并由医疗团队进行密切的随访，以进一步观察药物的疗效和安全性。

“ 此前该药在国外做临床研究时，有一位10年病程的患者， 已经 下肢瘫痪 。 但在持续用药1年多后，他逐渐可以摆脱轮椅，在家人搀扶下行走。我们都希望这样的‘奇迹’能更多地复制。”樊东升说。

全球首款渐冻症“特效药”

事实上，Tofersen的研发和上市过程并不算顺利，期间充满了争议和质疑。

2022年，发布于《新英格兰医学杂志》的Tofersen III 期临床试验结果显示，用药24周时，相比安慰剂组，用药组患者的 ALS功能评分 变化没有统计学差异，即患者的临床症状并未得到显著改善。

但次要终点的结果良好，用药组患者的脑脊液 SOD-1 蛋白、血浆中 ALS 生物标志物—— 神经丝轻链 （ NfL ） 浓度 均有明显降低。

由于 III 期临床试验并未达到主要终点，Tofersen在美国申报是通过加速审评途径。 根据该途径， 在申请 治疗 “无药可治”的 严重疾病 时 ， 允许用次要终点代替“实际临床疗效”结果。

过程与之相似的，还有另一款渐冻症治疗新药 Relyvrio 。

2022年3月， 美国FDA 专家组以“临床 试验规模小 ”“ 缺失数据 ”等为由 ，初步对Relyvrio 的上市 予以否决。 但由于面临巨大的生存困境，渐冻症患者群体频频发起请愿。同年9月，美国 FDA 在权衡后改变了态度，最终批准了该药。

只不过在1年多后，2024年3月， Relyvrio 最终的 III期 临床试验宣告失败，相关企业履行承诺，主动将其撤出市场， Relyvrio 从此不再销售。

但和 Relyvrio 不同的是，Tofersen的拓展期临床试验显示，当安慰剂组患者也用上药后，52周时两组患者的 ALS功能评分 均展现出统计学改善。治疗组患者由于更早用药，症状改善也更加显著，生物标志物浓度进一步降至较低水平。

樊东升对“医学界”分析，“Tofersen用药后的早期效果不明显，或和渐冻症的疾病特性有关。”

“Tofersen抑制了有毒蛋白， 阻止 其 进一步 损害神经元细胞。但部分受损的运动神经元的恢复，与肌肉组织重新建立连接等，都需要一定的时间。”樊东升说，“因此早期患者临床症状的改善不太显著，直到1年多后才逐渐观察到效果。”

据了解，除了中、美两国，目前Tofersen已陆续获得了日本、韩国、欧盟、加拿大等国家或地区的认可。

值得一提的是，英国监管部门仍对Tofersen的成本效益比持保守态度。2024年10月，英国运动神经元疾病协会在线发起请愿，呼吁政府尽快批准Tofersen上市并纳入支付体系，以挽救众多绝望中的患者和家庭。

渐冻症治疗新时代

樊东升告诉“医学界”，结合目前的临床研究，以及国外专家团队的反馈，推测Tofersen的最终疗效大致可分为两种情况。

“针对发病已久，且疾病进展迅速的渐冻症患者，短期内Tofersen或能延缓疾病进展，但已经出现的病理改变，仍在持续损伤患者的神经细胞。就像一辆高速行驶的列车，即便踩了刹车，也很难立即将其停下。”

“而对于病情进展相对缓慢的患者，比如我们治疗的这名女性，通过及时用药，辅以 神经康复 训练、呼吸营养支持等手段，有望在一段时间后彻底终止疾病进程。长期来看，患者临床症状的逆转和改善也是有可能的。”樊东升说。

樊东升强调，由于 ALS 属于神经退行性疾病，神经细胞损害会随时间推移而加剧，因此及时诊断、尽早治疗，是获得良好预后的关键。

“ 若出现不明原因的进行性肌肉无力、肌肉跳动（束颤）或肌肉萎缩等症状，应高度警惕，及时前往神经内科专病门诊就诊，争取宝贵的治疗时间窗。 ”

“如果是有渐冻症家族史的人群，即便还未出现健康问题，也建议尽早前往医院进行检查。如果发现基因、相关生物标志物、肌电图等异常，通过长期随访观察，经医疗团队综合评估后，一部分人可以在发病前就启动药物治疗，将渐冻症‘扼杀在摇篮里’。”樊东升说。

但遗憾的是，Tofersen仅能治疗 SOD-1 突变的 ALS 患者，而迄今已有超过40个基因被认为和 ALS 相关， SOD-1 突变仅占到所有 ALS 的2%。

针对更多类型的 ALS ，樊东升表示，目前他和团队已联合开展了多项研究，涵盖基因治疗、单克隆抗体、干细胞再生疗法等多个技术路线。全球范围内，近年来该领域同样发展迅速，其中同为小核酸类药物的ION363已进入 III 期临床，治疗 FUS 基因突变的 ALS 患者。

尽管目前治疗的可及性依旧有限，但在樊东升看来，Tofersen的临床应用是一个新的里程碑，代表着渐冻症正式进入精准诊疗的新时代。

“ 过去，临床医生治疗渐冻症，只能采取‘ 头痛医头 、 脚痛 医脚’的策略。而Tofersen作为渐冻症的首个疾病修饰疗法，针对病因治疗，有希望彻底改变疾病进程。我们有理由相信，此后还会有更多类似的新药上市，惠及更广泛的渐冻症患者。”樊东升说。

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参考文献：

1.Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., ... & Lane, R. (2022). Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine, *387*(12), 1099-1110.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705

2.国内首批、浙江首针！托夫生注射液落地市一医院，开启渐冻症治疗新篇章

https://mp.weixin.qq.com/s/01B_95Th2PycRDC2Aa6jjQ

来源：医学界

编辑：梦琳

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