Cell metabolism丨FGF21通过脑肝轴逆转MASH

撰文丨我的闺蜜老红帽

代谢性疾病，包括肥胖和2型糖尿病，是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的风险因素【1】。 MASLD以肝脏中过多的脂肪沉积为特征，现在已成为最常见的慢性肝病，影响全球约40%的成年人【2】。脂肪以脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的形式积累，可能会导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝细胞死亡、炎症和 肝 纤维化【3】。MASH的组织学特征增加了 罹患 肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险【4】。在肝硬化发生之前，代谢性肝病的进展是可逆的，这 也 使得MASH成为药物干预的关键阶段。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一 类 肝 脏 细胞因子，它在肝脏 进行 营养代谢 时 分泌，并 参与 调节 营养 代谢稳态【5,6】。FGF21受体复合 物 由成纤维细胞生长因子受体（主要是FGFR1c）和共受体β - klotho（KLB）组成【7】。 其中， KLB 是 FGF21 信号启动和功能特异性的 核心因素 。在啮齿动物中，FGF21代谢效应 有两种： 在急性给药时，FGF21直接作用于脂肪组织，以增加胰岛素敏感性并刺激葡萄糖摄取。当慢性给药时，FGF21向中枢神经系统（CNS）中的谷氨酸能（Vglut2 +）神经元发出信号，以增加能量消耗，降低体重。

在患有MASLD/MASH的啮齿动物和人类的血浆中，FGF21水平升高，并且FGF21水平与纤维化的严重程度相关。缺乏内源性FGF21的啮齿动物表现出更严重的MASH表型，这表明FGF21 对 MASLD/MASH 具有保护作用。此外， 在 遗传性、毒素诱导和饮食诱导的啮齿动物MASLD/MASH模型中 ，服食FGF21可以有效降低 肝脏脂肪含量，并逆转肝细胞损伤。 基于上述 临床前 实验 结果 所 开发 的 长效FGF21类似物，在人类MASLD和MASH的临床试验中 疗效显著，可以显著 降低肝脏脂肪含量。例如， 经活 体检验 确认 ， 每周一次给予 efruxifermin （一种双价FGF21-Fc融合蛋白）或 pegozafermin （一种糖基聚乙二醇化FGF21类似物）可改善的MASH患者的肝脏纤维化。然而， 上述 作用的靶组织和代谢机制仍不清楚。

近期，来自美国 University of Iowa Carver College of Medicine 的Matthew J. Potthoff课题组在Cell metabolism上发表题为FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver的文章，就上述问题进行了深入探讨。

为了研究 FGF21所介导的MASH逆转机制，作者分别采用两类食物诱导的小鼠MASH模型，包括FPC（ fructose, palmitate, cholesterol ）和GAN （ Gubra Amylin NASH ） ，确定FGF21的确可以显著缓解食物诱导的MASH病情。

接下来，作者研究FGF21的作用靶点。作者通过分别构建脂肪细胞和 Vglut +神经细胞特异性敲除KLB的小鼠品系，确定FGF21信号是通过 Vglut +神经细胞来降低肝脏甘油三酯含量，从而缓解MASH。而且， 肝细胞中表达KLB，是FGF21疗效的充要条件。基于上述结果，肝细胞和 Vglut +神经细胞的功能均需要KLB，作者猜测二者之间存在协同作用。为了证实这一猜测，作者构建了肝细胞和 Vglut +神经细胞同时敲除KLB的小鼠品系，确定FGF21的完整疗效是通过同时作用于肝细胞和 Vglut +神经细胞实现的。具体来说，FGF21降低肝脏甘油三酯和胆固醇水平 的机制截然不同：FGF21直接作用于中枢神经系统中的Vglut+神经细胞，刺激肝脏甘油三酯的减少和纤维化的逆转，而FGF21直接作用于肝细胞，降低小鼠肝脏胆固醇水平。

由于肝脏甘油三酯水平 是 MASH期间肝功能 逆转的核心指标，作者最后着重 研究了FGF21如何通过向大脑发出信号来改变肝脏甘油三酯代谢。 作者发现， F GF21 是 通过增加肝脏的交感神经活动 水平，以及 降低肝脏 的 从头脂肪生成来降低肝脏甘油三酯水平 的 。

综上所述，作者的工作阐明了FGF21逆转MASH的靶点和机制。从靶点上讲，FGF21通过靶向中枢神经系统来降低肝脏甘油三酯和纤维化水平，通过靶向肝细胞来降低肝脏胆固醇水平。从机制上讲，FGF21通过提升肝脏的交感神经活动，以减少从头脂肪生成和纤维化。作者的这项工作为MASH治疗提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.014

制版人：十一

参考文献

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