EMBO J丨汪方炜实验室揭示ATRX保护染色体稳定性的新机制

有丝分裂是真核生物生长发育的基础。 在细胞分裂过程中，姐妹染色单体必须精确分离以确保遗传信息的稳定传递 ， 这一过程依赖于 黏 连蛋白复合体（ Cohesin ） 介 导姐妹染色单体 黏 连 的功能【1, 2】。 黏 连蛋白以其环状结构 ， 像 “ 分子胶水 ” 一样将复制后的染色单体紧密 “ 束缚 ” 在一起，直到分裂后期才分开，从而确保染色体的均等分配（图1）【3】。当细胞进入有丝分裂时，染色体臂上的 黏 连蛋白会被 黏 连蛋白释放因子 Wapl 移除，而着丝粒区域的 黏 连蛋白被保留，以抵抗 两极 纺锤体的拉力直至分裂后期被水解酶 Separase 切断。 因此，着丝粒区 黏 连蛋白的动态调控是染色体正确分离的根本前提 。 细胞必须进化出 严格调控 的机制保护着丝粒区的 黏 连蛋白，以防止在有丝分裂早期纺锤体拉力提前破坏 黏 连蛋白的功能，导致染色体错误分离，引发癌症等疾病。然而，着丝粒区 黏 连蛋白的调控机制仍未完全阐明【4】。

图 1 . 环形 黏 连蛋白复合体 介 导姐妹染色单体 黏 连的示意图 。

近 日，浙江大学生命科学研究院汪方炜教授团队在国际著名期刊 The EMBO Journal 在线发表题为

A chromatin-remodeling-independent role for ATRX in protecting centromeric cohesion

在这项研究中，研究者们 通过蛋白质组学筛选，首次发现 黏 连蛋白 调节 亚基 Pds5B 直接结合 ATRX （ α- 地中海贫血伴智力低下综合征 X 连锁蛋白， A lpha-thalassemia mental retardation X-linked ） 。 进一步的蛋白 互作 实验 和人工智能预测 蛋白 结构分析 ， 锁定 了 ATRX 结合 Pds5B 的 关键位点 ： ATRX 的 RSYK 基序 以 酪氨酸残基 Y1419 为核心嵌入 Pds5B 氨基端 的 一个 疏水口袋。 功能研究发现， 突变 Y1419 残基 会 破坏 ATRX 与 Pds5B 的相互作用，导致着丝粒 黏 连减弱和染色体错误分离 ， 证明 了 ATRX-Pds5B 互作对于染色体稳定性的重要性 。 超高分辨率显微成像发现， ATRX 以异染色质蛋白 HP1 依赖的方式 高度富集于有丝分裂期染色体的 着丝粒二分 亚结构域 （ bipartite subdomains ），这与近年来所报道的 黏 连蛋白在 该 区域的富集相一致【4】。

进一步的 分子机制研究发现， ATRX 与 Wapl 通过相似结构 基序 （ [R/K]-S/T-Y- x - x ）竞争结合 Pds5B 的相同界面 ，且 ATRX 与 P ds5B 的 结合直接阻断 Wapl-Pds5B 互作，从而抑制 Wapl 介 导的 黏 连蛋白释放。 在细胞内将 Wapl 敲低后 ， ATRX 对着丝粒 黏 连的保护作用就变得不再必需。 而 将 ATRX 的 Pds5B 结合片段（不含染色质重塑结构域）靶向锚定至着丝粒，可完全恢复着丝粒 黏 连缺陷，证实其功能独立于 ATP 酶活性。

由此，论文提出了 着丝粒 黏 连调控的 “ 双通路 ” 机制（图2）： ATRX 通路在着丝粒二分 亚结构 域中 拮抗 W apl 对 黏 连蛋白 的移除作用 ，而 Haspin 通路则在内层着丝粒区（ inner centromere ）独立调控 黏 连蛋白的稳定性 ，两者 在保护着丝粒 黏 连中具有叠加效应。这表明细胞通过多种机制保护着丝粒区的 黏 连蛋白，从而避免染色体分离错误。

图 2 ： ATRX 在拮抗 Wapl 和维持着丝粒 黏 连中的作用 机制 。

ATRX 此前被认为主要通过 ATP 依赖的染色质重塑 活性 调控 染色质状态、基因表达和 DNA 损伤修复等关键通路，在维持基因组稳定性与功能中发挥核心作用【5】。 这项 研究揭示其独立于染色质重塑 活性保护 着丝粒 区 黏 连蛋白 的 新功能 ，改写了对ATRX功能的传统认知。此外， ATRX 是人类癌症中突变频率最高的抑癌基因之一，尤其在胶质瘤中最为常见 。 这项研究也为 A TRX 突变相关的 肿瘤发生机制研究提供 了 新的视角 和 靶点。

综上所述，这项研究阐明了ATRX通过竞争性抑制Wapl保护着丝粒黏连的功能与分子机制，推动了对有丝分裂过程中维持染色体稳定性机制的理解，促进了染色体生物学与癌症生物学研究的交汇。鉴于 ATRX 在癌症中的高频突变及其在调控染色体分离中的作用， 这项研究 对于 理解肿瘤发生机制及开发靶向 黏 连蛋白动态的 抗肿瘤 策略具有重要意义。 未来，汪方炜团队将探究人类癌症中频发的 ATRX 基因突变是否会破坏其与 黏 连蛋白复合体的相互作用，以及这种改变如何导致癌症中的染色体不稳定性 。

浙江大学 生命科学研究院 2021 级直博生 赵磊为论文的第一作者，汪方炜教授为通讯作者 。浙大城市学院 医学院 颜海燕副教授为共同通讯作者。 浙江大学附属妇产科医院陈亲富研究员和浙江大学生命科学研究院袁雪颖 博士后 提供了重要支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44318-025-00465-6

制版人： 十一

参考文献

1. Michaelis C, Ciosk R , and Nasmyth K. Cohesins : chromosomal proteins that prevent premature separation of sister chromatids. Cell , 1997. 91(1): 35-45.

2. Guacci V, Koshland D , and Strunnikov A. A direct link between sister chromatid cohesion and chromosome condensation revealed through the analysis of MCD1 in S. cerevisiae. Cell , 1997. 91(1): 47-57.

3. Ochs F, et al . Sister chromatid cohesion is mediated by individual cohesin complexes. Science , 2024. 383(6687): 1122-1130.

4. Sacristan C, et al . Vertebrate centromeres in mitosis are functionally bipartite structures stabilized by cohesin . Cell , 2024. 187(12): 3006-3023 .

5. Aguilera P and López-Contreras A. ATRX, a guardian of chromatin. Trends in Genetics , 2023. 39(6): 505-519.

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