Nature Genetics丨高精度空间转录组技术揭示结直肠癌免疫微环境的异质性

撰文| Qi

结直肠癌（ CRC ）是全球癌症相关死亡的主要原因之一， 2020 年占所有癌症死亡的 9.4% ，预计到 2035 年，其全球发病率将翻一番【1, 2】。尽管近年来在诊断和治疗方面取得了进展，但患者的 5 年生存率仍然不理想，尤其是晚期患者。肿瘤微环境（ TME ）的复杂性是影响癌症进展和治疗反应的关键因素之一，免疫细胞在其中的作用尤为关键 ， 但 传统的单细胞 RNA 测序（ scRNA -seq ）技术虽然能解析细胞异质性，却无法提供细胞在组织中的空间分布信息，而这一信息对于理解细胞间的相互作用至关重要。近年来，空间转录组学（ Spatial Transcriptomics ）技术的出现为研究 TME 提供了新的工具。然而，现有技术要么分辨率不足，要么仅适用于新鲜冷冻组织，限制了其在临床样本 中 的应用。

近日，来自美国 10x Genomics 公司的Sarah E. B. Taylor团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为High-definition spatial transcriptomic profiling of immune cell populations in colorectal cancer的文章，他们利用VisiumHD空间转录组技术，结合Xenium原位基因表达分析，对5例结直肠癌患者的FFPE样本进行了高精度空间转录组分析，揭示了肿瘤边界区域中巨噬细胞和T细胞的异质性及其功能差异。研究不仅验证了VisiumHD的高灵敏度和空间准确性，还发现了两种具有不同促瘤机制的巨噬细胞亚群，以及一群定位于表达CXCL9/CXCL10免疫激活微环境中的克隆性扩增T细胞，为结直肠癌的免疫治疗提供了新的潜在靶点。

Visium HD 的核心创新在于其超高密度的寡核苷酸捕获阵列（每 2 微米一个条形码），相比前代技术（ Visium v2 ， 55 微米分辨率），其数据分辨率提高了近 30 倍。通过对 3 例 CRC 样本的 Visium HD 数据分析， 该团队 鉴定出 23 个细胞簇，涵盖肿瘤细胞、上皮细胞、免疫细胞（ T 细胞、 B 细胞、巨噬细胞）和基质细胞。结合单细胞参考数据集， 他们 进一步解析了肿瘤边界（ 50 微米范围内）的细胞组成， 发现 癌症相关成纤维细胞（ CAF ）是肿瘤边界最丰富的细胞类型 ， 巨噬细 胞是主要的免疫细胞群体，并表现出明显的空间异质性。

通过无监督聚类和差异基因表达分析， 他们 在肿瘤边界鉴定出两种巨噬细胞亚群 ， 其一是 SELENOP+ 巨噬细胞 ， 在炎症反应、通过 NF- κB 传递肿瘤坏死因子（ TNF ）信号、细胞凋亡和对紫外线辐射的反应等过程中富集 ， 可能通过抑制 T 细胞功能促进免疫逃逸。 另一为 SPP1+ 巨噬细胞 ， 与 TGFBI+ 肿瘤细胞和 MMP11+ CAF 共定位，可能通过调控细胞外基质促进肿瘤侵袭。此外， 他们 还发现一群 FOLR2+ 巨噬细胞，几乎全部位于远离肿瘤的区域（ >50 微米），可能具有抗肿瘤功能。

由于 T 细胞体积较小，传统的 8 微米分箱数据难以准确定位。 因此，该团队 利用 2 微米原始数据结合核分割技术，成功在肿瘤边界识别出 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。通过 TCR 测序，他们在 1 例患者中发现了显著扩增的 T 细胞克隆（ TRAV38-1-TRAJ58 ），并通过 Xenium 原位分析证实这些 T 细胞聚集在 CXCL9/CXCL10 高表达的区域，周围环绕着 STAB1+ 巨噬细胞和 B 细胞。这一发现提示，尽管 TME 整体呈免疫抑制状态，但仍存在局部免疫激活的 “ 热点 ” 。 此外，他们 还发现了一群 REG1A+ 杯状细胞，其基因表达谱介于正常杯状细胞和肿瘤细胞之间，可能代表肿瘤发生的早期过渡状态 ， 这一发现为结直肠癌的早期诊断提供了新的潜在标志物。

综上，这项工作 在单细胞尺度上解析了结直肠癌免疫微环境的空间异质性，并揭示了以下关键发现 ， 包括 巨噬细胞的促瘤机制多样化 、 T 细胞的克隆性扩增与局部免疫激活 和 REG1A+ 杯状细胞的过渡态特征 ， 不仅为结直肠癌的生物学机制提供了新见解，也展示了空间多组学技术在癌症研究中的巨大潜力。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02193-3

制版人：十一

参考文献

1. Xi, Y. & Xu, P. Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040.Transl. Oncol.14, 101174 (2021).

2. Hossain, M. S. et al. Colorectal cancer: a review of carcinogenesis, global epidemiology, current challenges, risk factors, preventive and treatment strategies.Cancers14, 1732 (2022).

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。