胶质瘤治疗新路径！首都医科大学发文：有效克服胶质瘤治疗耐药性的新策略

【导读】嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在胶质母细胞瘤（GBM）中的疗效有限，这是由于肿瘤抗原异质性和免疫抑制微环境所致。

6月5日，首都医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“CD70 CAR-T cells empowered by TS-2021 through ex vivo transduction show potent antitumor efficacy against glioblastoma”，本研究中，研究人员发现，基因工程改造的 OAd-GFP 能够在 CAR-T 细胞内特异性复制，并通过抗原特异性机制精准递送至胶质母细胞瘤（GBM）。长期的抗原刺激导致 T 细胞耗竭，限制了 CAR-T 疗法的疗效。TS-2021 感染的 CAR-T 细胞在体外表现出增强的扩增和持久性，在持续抗原刺激下，其耗竭标志物的表达降低。IL15 自分泌信号激活了 JAK-STAT 和 MAPK-ERK 通路。这一过程修复了 OAd 在 CAR-T 细胞中诱导的 DNA 损伤，并维持了它们的扩增和持久性。通过将 OAd 介导的溶瘤作用与 IL15 驱动的 CAR-T 细胞持久性相结合，CAR-TTS-2021 细胞在体外和体内均对胶质母细胞瘤表现出强大的抗肿瘤功效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03431-6#Sec29

背景知识

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。包括手术、放疗和化疗在内的传统治疗策略效果有限，中位总生存期不超过 15 个月。在众多正在研究的新型治疗策略中，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫疗法受到了广泛关注。尽管 CAR-T 免疫疗法在治疗血液系统肿瘤方面效果显著，但在胶质母细胞瘤的治疗中却面临诸多挑战。CAR-T 细胞免疫疗法的初始疗效（肿瘤消退）受到肿瘤浸润不足、肿瘤相关免疫抑制环境以及 T 细胞耗竭的限制。靶抗原的异质性，无论是个体之间还是肿瘤内部，都是 CAR-T 细胞免疫疗法在胶质母细胞瘤治疗中取得成功的主要障碍。抗原突变或丢失（AML）常常导致肿瘤消退后的复发，从而导致胶质母细胞瘤的获得性耐药。因此，需要开发创新策略来应对胶质母细胞瘤对 CAR-T 细胞免疫疗法的耐药性。

CAR-TTS-2021 细胞可缓解胶质母细胞瘤的获得性耐药性

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胶质母细胞瘤（GBM）具有高度异质性，其靶抗原的突变或缺失会极大地限制嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）疗法的疗效。y通人员过在体外将 CD70+ 和 CD70- 的 GBM 细胞以不同比例（80%、50% 和 20% 的 CD70+）混合，构建了 GBM 细胞模型（以模拟 GBM 中的抗原突变或丢失（AML）。随着 GBM 细胞中 CD70 阳性率的降低，CAR-T 细胞的细胞溶解能力也随之下降。在 CD70 阳性率为 50% 时，感染了 OAd 的 CAR-T 细胞仍保持较强的抗肿瘤活性，其中 CAR-TTS−2021 的疗效优于 CAR-TOAd−GFP。然而，当 CD70 阳性率降至 20% 时，所有 CAR-T 细胞的细胞杀伤能力均显著下降（当 E： T 比率增加至 4：1 时，感染了 OAd 的 CAR-T 细胞表现出显著更强的抗肿瘤活性，这主要归因于细胞内存在的 OAd。我研究人员内植入 80% CD70+ 和 50% CD70+ 的 U251 细胞，构建了高肿瘤负荷模型。接受 CAR-TTS−2021 治疗的 NCG 小鼠比接受 CAR-T 和 CAR-TOAd−GFP 治疗的小鼠存活时间显著更长。然而，当针靶向原阳性率为 50% 的肿瘤时，CAR-TTS−2021 在体内的肿瘤靶向效果有所下降。这些结果表明，CAR-TTS−2021 能够在体外和体内有效抑制 AML 相关的胶质母细胞瘤（GBM）生长，部分克服了 AML 相关获得性耐药性在 GBM 中的作用。

CAR-TTS−2021 细胞通过激活 JAK-STAT 和 MAPK 信号通路来维持增殖和存活

结论

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总之，研究人员发现基因工程改造的溶瘤腺病毒（OAd）能够在嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞）内特异性复制，并通过 CAR-T 细胞的靶向作用精准运输至胶质母细胞瘤（GBM）。携带 OAd 的 TS-2021 感染的 CAR-T 细胞利用 OAd 携带的外源基因促进自分泌白细胞介素 15（IL15）的分泌，从而支持 CAR-T 细胞的持续扩增和持久性。这一方法表明，用 TS-2021“武装”的 CAR-T 细胞可能有效克服 GBM 的治疗耐药性。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03431-6

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