Immunity丨唐策/董少伟/王帅揭示共生真菌-Dectin-1信号诱导促纤维化肺泡驻留巨噬细胞转化

肺纤维化是一类临床常见但目前仍缺乏有效干预手段的慢性进展性肺间质疾病，其发病机制复杂，常与环境暴露、自身免疫反应、慢性感染等因素密切相关。这些致病刺激可诱导肺间质细胞（如成纤维细胞）持续激活和异常增殖，并伴随大量胶原蛋白及其他细胞外基质成分的沉积，最终破坏肺泡结构，导致不可逆的呼吸功能障碍。尽管已有研究聚焦于 TGF-β 、金属基质蛋白酶（ MMP ）等关键信号通路，但肺部共生微生态、尤其是真菌群落在纤维化发生发展中的功能尚未得到系统性解析。

2025 年 6 月 9 日，中山大学附属第一医院 精准医学研究院唐策研究员课题组联合深圳市儿童医院董少伟团队、广州中医药大学王帅团队，在国际免疫学期刊Immunity在线发表题为Dectin-1 facilitates lung fungal-mediated pulmonary fibrosis的研究论文。该研究系统揭示了肺部共生真菌—侧齿霉菌（Engyodontium）通过激活Dectin-1-Raf1信号轴驱动肺泡巨噬细胞促纤维化转化，进而诱导MMP及TGF-β等效应因子的表达，从而加剧肺纤维化进程，提示该信号轴有望成为干预该疾病的新靶点。

研究首先通过临床样本及实验动物模型观察发现，肺纤维化病灶区域中 Dectin-1 （ Clec7a ）表达水平显著升高，主要定位于肺泡巨噬细胞表面。进一步体外功能实验表明， Dectin-1 活化可诱导巨噬细胞由静息型向促炎 / 促纤维化表型转化，并上调 MMP 、 TGF-β 等关键因子的表达，参与细胞外基质重塑。机制研究方面，尽管 Dectin-1 的经典下游信号通路 CARD9 在真菌感染中的作用已广泛报道，但本研究发现， Card9 敲除并未显著改善纤维化表型，提示存在非经典通路介导的致病机制。

研究团队进一步采用 ITS 高通量测序结合 Dectin-1 Fc 融合蛋白富集技术，成功筛选并分离出在肺纤维化背景下富集的共生真菌侧齿霉菌。该真菌通过其细胞壁成分激活 Dectin-1 受体，进而触发依赖 Raf1 而非 CARD9 的信号级联反应。动物实验进一步证实，侧齿霉菌定植可显著加剧肺纤维 化损伤，而靶向阻断 Raf1 可有效缓解病理进展，揭示出 “ Engyodontium –Dectin-1–Raf1” 信号通路在肺纤维化形成中的关键介导作用。

该研究在多个层面实现了创新突破：（1）首次明确肺部特定共生真菌在纤维化发生中的致病性角色；（2）拓展了Dectin-1功能研究的领域，提示其不仅参与病原识别，也能调节组织重构反应；（3）提供了一个潜在的“宿主–微生物”互作新轴，为慢性肺病的干预策略开辟了新的研究方向。

研究总结示意图

此 研究由中山大学附属第一医院硕士研究生邱鼎、张水深副主任医师、黄婵燕副主任医师共同担任第一作者；中山大学附属第一医院唐策研究员担任 Lead contact 通讯作者。研究工作 同时还 得到了东京大学岩仓洋一郎教授、角田茂副教授及东京药科大学安达祯之教授等国际同行的专业指导与技术支持。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00228-6

制版人： 十一

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