The EMBO Journal丨郑梅珍/田瑞林/曾福星/李依明团队合作揭示EB病毒与宿主染色质三维互作及基因调控新机制

在真核细胞的微小核空间内，如何高效、精密地折叠庞大的染色质并精准调控基因表达，是当前三维基因组学领域的核心科学命题。随着四维基因组（4DN）计划推动，科学界已揭示人类约3.1 Gb基因组可在不足10微米的核内，以高级三维结构方式有序压缩。高通量三维测序及尖端成像等新兴技术进一步证明，染色质在细胞核中以拓扑相关结构域（TADs）为基本单元，为基因组稳定性和功能调控构建了坚实的结构基础。

在TADs等高级结构的组装和维持中，CCCTC结合因子（CTCF）等核心结构蛋白与cohesin协同，塑造染色质环路并界定核内分区；与此同时，RNA聚合酶II（RNAPII）介导的远程启动子-增强子互作域（RAIDs）为染色质三维网络与基因表达增添了更大复杂性和动态调节能力。近年来，非编码RNA（ncRNA）作为基因组空间结构与功能调控的“分子雕刻刀”，被广泛认为深度介入核内高级结构组装，成为基因调控网络不可或缺的分子层。

尽管关于染色体空间架构的研究进展显著，外源性双链DNA——如人类常见的EB病毒（EBV）——及其非编码RNA如何嵌入并重塑宿主三维基因组架构，进而影响基因表达的分子机制，仍鲜有系统阐释。已有研究提示，CTCF等结构蛋白可结合EBV基因组特定位点，且EBV编码的非编码RNA（如EBERs、BARTs和v-snoRNA1）在病毒潜伏、免疫逃逸以及宿主细胞转化等环节中发挥着关键作用。然而，这些ncRNA能否通过染色质远距互作精准调控病毒和宿主基因，以及其中的空间分子机制，目前尚缺乏直接证据。多组学与高分辨成像技术的深度集成，为破解病毒-宿主三维互作与调控蓝图带来了新的契机。

近期，南方科技大学生命科学学院郑梅珍助理教授、曾福星助理教授、医学院田瑞林助理教授、工学院李依明副教授等团队合作在The EMBO Journal在线发表题为

Landscape of the Epstein-Barr virus-host chromatin interactome and gene regulation

病毒与宿主染色质的“空间会面”

EBV作为一种嗜淋巴细胞病毒，与多种肿瘤和慢性疾病密切相关。该研究团队采用了三维基因组前沿技术——包括蛋白介导染色质互作技术（ChIA-PET）、RNA介导染色质互作技术（RDD）和超分辨显微镜成像技术——详细描绘了人类淋巴母细胞中EBV与宿主染色质的三维空间构象。研究系统性分析了EBV-EBV、EBV-宿主及宿主-宿主间的染色质互作网络，深入厘清了蛋白和病毒RNA参与下的互作特点。

三维基因组学多技术联合解析EBV与宿主染色质互作网络

非编码RNA精准调控 “锁闭”宿主基因

研究发现，EBV通过招募宿主的CCCTC结合因子（CTCF）和RNA聚合酶II（RNAPII），在宿主染色质上形成了独特的染色质结构域（CCDs和RAIDs）。这些结构域的锚点成为EBV与宿主染色质交流与调控的“桥梁”，进而影响一系列宿主基因表达。尤为重要的是，EBV的非编码RNA（特别是EBERs）能够特异性地靶向宿主染色质中难以被常规蛋白接触的隐蔽区域，通过干预RNAPII相关染色质环的形成，抑制一部分关键基因的转录。如果nucleolin（NCL）或EBERs缺失，宿主体内许多与病毒感染、免疫反应和细胞周期相关的基因表达会受到影响。

研究意义与前景

这些发现揭示了EBV与宿主染色质之间错综复杂的三维互作及调控新模式，为理解病毒如何“劫持”宿主细胞命运和基因表达提供了新线索，并为开发针对EBV感染及其相关疾病的新型分子靶向药物带来全新思路。未来，病毒ncRNA调控宿主基因及染色质高级结构的分子机制将是重要研究方向。

南方科技大学生科院研究助理教授田忠原、博士生杨炀、宁铎、余婷为本研究的共同第一作者。李依明副教授、曾福星助理教授、田瑞林助理教授、郑梅珍助理教授为论文通讯作者。

原文链接；https://doi.org/10.1038/s44318-025-00466-5

制版人：十一

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