上海交通大学张万斌团队/复旦大学麻生明院士团队JACS：双金属协同催化C=C双键的不对称双向Z/E异构化

导读

烯烃是现代合成化学的关键结构单元，其几何构型（Z式或E式）深刻影响着生物活性分子、天然产物及有机材料的性质。实现烯烃几何构型的高效、可控异构化是合成单一构型烯烃的重要策略。近日，上海交通大学张万斌教授团队与复旦大学麻生明院士团队合作开发了一种钯/铜协同催化体系，成功实现了三取代烯烃的双向不对称Z/E异构化。该反应使用单一构型或Z/E混合的烯烃底物，以优异的产率和高Z/E选择性得到Z式（>20:1 Z/E）或E式（12:1 E/Z）产物。此外，该方法成功实现了含烯烃非天然α-氨基酸的所有立体异构体[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]的立体发散性合成。深入的DFT计算研究揭示了双金属协同催化体系对获得高Z/E选择性的重要作用。

正文

烯烃作为有机分子和功能材料中广泛存在的结构单元，其C=C双键几何构型对化合物性质和材料性能具有重要影响。长久以来，高效合成单一C=C双键构型烯烃一直是合成化学领域的重要挑战。由于自然界中存在丰富的烯烃原料，C=C双键骨架的几何异构化反应是一种相对理想的合成手段。然而，由于烯烃的Z式和E式构型存在固有的热力学稳定性差异，其几何异构化反应往往仅能实现单一方向的转化。此外，对于三取代烯烃，由于其Z式和E式构型热力学稳定性相近，高选择性地获得单一构型的产物则更加困难。因此，通过烯基的可控双向Z/E异构化来实现三取代烯烃的高效、高选择性不对称合成仍面临巨大挑战。近年来，上海交通大学张万斌团队与复旦大学麻生明院士团队合作，利用双手性金属催化在化学反应性提升和化学、区域及立体选择性精准控制方面的强大优势，实现了多种联烯类化合物的高效不对称催化转化：高效合成了一系列高价值的含联烯部分的非天然α-四取代氨基酸（Chin. J. Chem.2021, 39, 1958）；成功实现了挑战性的连续和非连续立体中心的立体发散性构建（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202218146; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 9241）；从简单联烯出发，高对映和Z/E选择性催化立体发散性合成非天然α-氨基酸（Science,2024, 385, 972，）。近日，张万斌团队与麻生明团队再次合作，发展了一例钯/铜双金属协同催化的C=C双键不对称Z/E异构化反应，该反应能够同时实现Z→E和E→Z的选择性转化，高效合成含有E-和Z-三取代烯烃的手性非天然α-氨基酸。此外，该反应也可以将Z/E混合的原料汇聚式转化为Z式或E式的产物。通过改变配体，可以实现产物的所有立体异构体的发散性合成[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]（图 1）。

图1：双金属协同催化的C=C双键双向不对称Z/E异构化

首先，作者以Z式和E式的1,2-二苯基烯丙基碳酸酯1a为模板底物，使用醛亚胺酯2a作为亲核试剂，对反应条件进行摸索。通过对配体骨架、醛亚胺酯保护基、碱、溶剂等关键参数进行条件筛选，发现在Pd-L5/Cu-L5的催化剂组合下，可以实现从反式原料(Z)-1a到顺式产物(Z,S)-3aa的高效转化（88%产率，>20:1 Z/E, 96% ee）；在Pd-L6/Cu-L5的催化剂组合下，可以实现从顺式原料(E)-1a到反式产物(E,S)-3aa的选择性转化（72%产率，10:1 Z/E, 96% ee）（图2A）。考虑到(Z)-1a和(E)-1a需通过常规柱层析从Z/E混合物中分离获得，操作繁琐且存在损耗，作者进一步探索了直接使用Z/E混合的1a作为原料。结果表明，在上述两种催化剂组合下，反应依然能高选择性地生成相应的(Z)-或(E)-式产物。此外，通过改变手性配体的构型，可同样高效地获得产物的对映异构体[(Z,R)-3aa和(E,R)-3aa]，且不影响Z/E选择性。基于此，作者成功实现了目标产物全部四种立体异构体[(Z,R), (Z,S), (E,R), (E,S)]的立体发散性合成（图2C）。

图2：Pd/Cu双金属协同催化的C=C双键双向不对称Z/E异构化与非天然α-氨基酸的立体发散性合成

在确定了最优反应条件之后，作者首先对Pd-L5/Cu-L5体系的底物普适性进行考察。如图3所示，Ar1上取代基的位置和电子性质对该反应的影响都较小（3ba-3ja），而Ar2上取代基的位置则有一定的影响。当Ar2邻位存在氟原子时，该反应依然能够正常进行（3k*a），但当氟原子替换为甲基时，由于位阻影响，该反应无法发生。当取代基在间位和对位时，对反应没有影响（3ka和3la，3qa和3ra）；此外，反应对Ar2上的取代基电性也有优秀的兼容性（3ma-3pa）。继续考察芳杂环的影响，发现该反应对各种芳杂环也具有良好的兼容性，可以以高选择性得到对应产物（3sa-3xa）。作者进一步对烷基取代的底物进行了考察，发现无论是1位烷基取代、2位烷基取代还是1,2位同时被烷基取代，该反应都能够以高产率、高Z/E选择性和高对映选择性得到目标产物（3ya-3g*a）。然后，作者用市售的药物或天然产物对反应底物进行了修饰，包括香茅醇、石胆酸、萘普生，发现此反应对这些分子片段均表现出良好的兼容性（3h*a-3j*a）。随后，作者考察了不同天然和非天然氨基酸酯在该反应中的表现，这些亲核试剂均能够以非常优秀的产率（最高92%），Z/E选择性（最高>20:1 Z/E）和对映选择性（最高97% ee）得到目标产物（3ab-3al）。

图3：Pd-L5/Cu-L5体系底物普适性研究

然后，作者对Pd-L6/Cu-L5体系的普适性进行了考察（图4）。大多数底物在该体系下都能以非常优秀的选择性得到E式产物。

图4：Pd-L6/Cu-L5体系底物普适性研究

为了进一步验证该反应的潜在应用价值，作者进行了放大实验（图5A）。该反应成功被放大至60倍，以克级规模高选择性得到相应的Z式产物（1.71 g，>20:1 Z/E，96% ee）和E式产物（1.26 g，12:1 E/Z，96% ee）。此外，作者对两种构型的产物进行了一系列转化，合成了多种高附加值的复杂化合物（图5B），包括手性吡啶噁唑啉配体4，具有不同构型烯烃的手性噁唑啉酮5和6，手性二肽7，具有氨基酸骨架的手性环氧化合物9，以及手性脲和硫脲类化合物10-13。值得一提的是，(E)-3aa或(Z)-3aa在相同的乙腈/NBS/Na2CO3体系下可转化为具有多个立体中心的γ-丁内酯衍生物14和15，且是一对非对映异构体，具有良好的产率和优异的非对映选择性。

图5：克级放大和产物转化实验

作者使用DFT计算对反应的Z/E选择性进行了研究，将反应历程中氧化加成过渡态TS1，π-烯丙基-钯中间体Int，单金属亲核取代过渡态TS2-Pd和双金属亲核取代过渡态TS2的所有可能构型的立体异构体（对于每一组结构，有8种不同的立体异构体）的吉布斯自由能进行了计算（图6）。比较每一组结构中不同构型异构体的相对能量发现，单金属体系（TS1，Int和TS2-Pd）的能量分布更加密集，其不同立体异构体之间的能量差异较小；而双金属体系（TS2）的能量分布更加分散，其不同立体异构体之间的能量差异更大。这个研究清晰地反映了双金属协同催化体系比传统单金属体系在对不同立体构型的中间体或过渡态的区分能力上有显著增强。这也为双金属协同催化体系立体调控能力强这一优势提供了更加具体和直观的证据。

图6：TS1，Int，TS2-Pd和TS2的相对吉布斯自由能分布

由于该反应的Z/E决定步骤是亲核进攻TS2，为了进一步揭示Z/E选择性的由来，作者比较了两个催化体系中生成Z式和E式产物能量最低的过渡态（TS2A-1，TS2A-2）和（TS2B-1，TS2B-2）。在Pd-L6/Cu-L5体系中（图7），通过IGMH分析可以看出，生成E式产物的过渡态TS2A-1比生成Z式产物的过渡态TS2A-2具有更少的分子间弱相互作用，后续的能量分解分析也证实了这一点（TS2A-1的相互作用能为-41.7 kcal/mol，TS2A-2的相互作用能为-54.3 kcal/mol）。然而，扭曲/相互作用分析进一步指出，TS2A-1中π-烯丙基-钯中间体和亲核试剂两个片段的扭曲能显著低于TS2A-2（17.6 kcal/mol vs 27.6 kcal/mol）。最后，由于生成TS2A-1的π-烯丙基-钯中间体比生成TS2A-2的π-烯丙基-钯中间体能量更低（见论文SI），因此TS2A-1的吉布斯自由能比TS2A-2的更低，计算结果支持优先得到E式产物，和实验结果符合。

图7：TS2A-1和TS2A-2的弱相互作用和能量分解分析

在Pd-L5/Cu-L5体系中（图8），生成E式产物的TS2B-1的吉布斯自由能要高于生成Z式产物的TS2B-2（0 kcal/mol vs -3.2 kcal/mol），因此计算结果支持优先生成Z式产物，和实验结果同样吻合。IGMH分析和能量分解分析都显示在TS2B-1中具有更明显的分子间弱相互作用；然而，由于TS2B-1中亲核试剂的扭曲程度显著低于TS2B-2（扭曲能8.3 kcal/mol vs 4.0 kcal/mol），这彻底抵消了其在分子间弱相互作用力方面的优势，因此其最终能量依然高于TS2B-2。

图7：TS2B-1和TS2B-2的弱相互作用和能量分解分析

总结

综上，该工作成功开发了一种钯/铜双金属协同催化的烯基双向不对称Z/E异构化方法，实现了含有C=C双键骨架的手性非天然α-氨基酸的立体发散性合成，揭示了双金属协同催化体系相比于传统单金属催化体系在立体化学控制方面的突出优势，并且提供了一种合成含手性中心的Z式或E式三取代烯烃的可靠方案。

该成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上，上海交通大学博士生李冠霖为第一作者，上海交通大学张万斌教授和霍小红教授，复旦大学麻生明院士为共同通讯作者。

文献详情：

Asymmetric Bimetallic Catalysis Enabled AlkenylZ/EMutual Isomerization

Guanlin Li, Ziyun Lai, En Zheng, Yicong Luo, Yuwen Sun, Rui Ding, Panpan Li, Qi Kong, Xiaohong Huo,* Shengming Ma,* and Wanbin Zhang*

J. Am. Chem. Soc2025, ASAP,

https://doi.org/10.1021/jacs.5c00484

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