新见解！中山大学/武汉大学合作发文：肺鳞癌治疗新模式

【导读】在肺鳞状细胞癌（LUSC）的癌变过程中，肿瘤细胞及其微环境的演变分子机制尚不明确，这极大地限制了患者的早期诊断和治疗效果。

6月5日，中山大学/武汉大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Real-Time Evolutionary Landscape of the Bronchial Epithelium and Corresponding Dynamic Immune Cell Alterations in Lung Squamous Cell Carcinogenesis”，本研究中，研究人员展示了正常肺上皮细胞、增生、化生、不典型增生以及原位鳞状细胞癌（CIS）到浸润性鳞状细胞癌（SCC）的一系列单细胞转录组谱。尽管支气管上皮细胞表现出显著的异质性，但在其向恶性细胞演变的过程中，仍可识别出三种不同的细胞状态。在细胞转化的最早阶段就发生了免疫感知。然而，持续暴露于致癌物会诱导微环境重塑，其特征为单核细胞衍生的巨噬细胞浸润、浆细胞样树突状细胞扩增以及进行性 T 细胞耗竭。这些发现描绘了癌症和免疫微环境的进化轨迹，强调了在早期筛查和基于免疫的治疗中评估 CNV 对于高危进展为肺鳞状细胞癌（LUSC）的病变的重要性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

背景知识

01

肺鳞状细胞癌（LUSC）仍是非小细胞肺癌中第二常见的亚型，在全球范围内约占肺癌病例的 20% - 30%。目前尚未有针对该疾病的首选靶向药物获批。尽管肺鳞状细胞癌中存在反复出现的分子异常，包括 EGFR、FGFR 和 PIK3 突变以及 CDKN2A 肿瘤抑制因子的缺失，但靶向这些分子的治疗方案大多以失败告终。阻断 PD-1/PD-L1 相互作用的免疫检查点抑制剂已显示出持久的肿瘤消退效果；然而，其应答率仍不尽人意。当前治疗药物有限的临床疗效凸显了对肺鳞状细胞癌分子靶点认识的不充分，这表明有必要揭示肿瘤细胞及其微环境在肺鳞状细胞癌发生过程中的进化特征。

髓系细胞可预测肿瘤微环境中的免疫抑制状态

02

髓样细胞是一组多样化的免疫细胞，在肿瘤微环境中发挥着重要的调节作用。基于 SCORPIUS 算法的轨迹分析表明，Mo-macs 与 A_macs 呈现出明显不同的分子谱，这导致恶性细胞对免疫反应的适应。为了推断巨噬细胞的分化途径，研究人员对从单核细胞到巨噬细胞的转录差异进行了分析。与炎症反应、细胞迁移和 T 细胞共刺激相关的基因，包括 IL1b、Dab2、Alox5、Nrp1 和 Spn，显著下调。相反，胆固醇代谢、吞噬泡形成以及肿瘤坏死因子生成负调控相关的基因在伪时间轴上显著上调。这些数据表明，肺鳞状细胞癌中的肿瘤相关巨噬细胞主要源自具有独特基因表达模式的 Mo-macs。

树突状细胞（DCs）是一种罕见的免疫细胞群，在肿瘤中启动和调节适应性免疫反应方面发挥着关键作用。为了探究潜在的细胞间通讯，研究人员进行了分析以获取细胞间信号传导链路。在 VEGF 信号通路网络中，随着病变的发展，浆细胞样树突状细胞和 Mo-macs 取代了非经典单核细胞。此外，Mo-macs 和浆细胞样树突状细胞在 TGFβ 和 CXCL 信号通路网络中发挥着主导作用，这些通路与上皮间质转化、血管生成和免疫抑制有关。另外，流式细胞术显示，SCC 组织中 Trem2+ Mo-macs 和浆细胞样树突状细胞的比例升高。这些数据共同表明，单核细胞样巨噬细胞和浆细胞样树突状细胞参与了肺鳞状细胞癌的发生和发展。

髓系细胞与免疫微环境之间的关系

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

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