愈·健 | 陆明主任&高洪波主任：神经内分泌肿瘤核素治疗进展

近年来，神经内分泌肿瘤领域迎来重磅进展——靶向药物、免疫疗法及核素治疗等创新手段相继进入临床研究或获批，为中晚期患者提供了控制肿瘤生长、延长生存期并改善生活质量的新选择，其中核素治疗精准杀伤肿瘤，直击病灶，为中晚期患者带来突破性治疗可能。

本期我们邀请北京大学肿瘤医院消化内科主任医师、北京高博医院消化肿瘤科主任陆明教授，和北京高博医院核医学科技术顾问、北京核工业医院主任医师高洪波主任，为大家讲解神经内分泌肿瘤治疗以及核素治疗的新进展。

神经内分泌肿瘤的治疗现状：

治疗手段分层明确，创新疗法逐步渗透

神经内分泌肿瘤（NENs）包含两大亚型——分化良好的神经内分泌瘤（NET）与分化差、增殖活跃的神经内分泌癌（NEC）。这两类疾病在治疗策略上差异显著。

对于胃肠胰来源的NET患者，治疗手段较为丰富。标准治疗包括长效生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）、mTOR抑制剂依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼以及近年来发展迅速的索凡替尼等靶向药物。在多线治疗中，卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM方案）广泛应用；肽受体放射性核素治疗（PRRT），尤其以[177Lu]Lu-DOTATATE为代表，在筛选合适人群后可取得长效疾病控制，已逐步被纳入标准治疗流程。

相比之下，NEC尤其是非肺来源的类型，仍以铂类化疗为主，一线方案多采用依托泊苷联合顺铂或卡铂方案，也可考虑使用伊立替康联合顺铂治疗方案，但整体治疗效果有限，中位无进展生存期短，长期生存获益低。免疫治疗虽然在小细胞肺癌中取得了一定成效，但在NEC领域尚缺乏大样本的三期研究数据支持，因此目前在指南中的推荐等级较低。总体来看，神经内分泌肿瘤治疗仍处于部分成熟、局部突破的发展阶段，对创新治疗的需求尤为迫切。

放射性核素治疗崛起：

肿瘤精准医疗的新利器

放射性核素作为一种历史悠久的药物手段，曾广泛应用于甲状腺疾病等良性病变的诊断与治疗。近年来，随着分子影像、核医学与肿瘤精准治疗技术的迅猛发展，其在恶性肿瘤领域的潜力才逐渐被充分挖掘，特别在神经内分泌肿瘤领域，核素治疗以其可视化、可靶向、系统性杀伤的特性，在临床研究与真实世界应用中迅速崭露头角。

1.肽受体放射性核素治疗（PRRT），实现诊疗一体化

神经内分泌肿瘤细胞表面会特异表达一些受体，最常见为生长抑素受体（SSTR），研究者设计出一类肽类探针可与这些受体高亲和，当探针携带的放射性核素通过体内注射形式进入患者血液后，就能精准聚集于病灶部位，实现对肿瘤细胞的内照射杀伤，同一个靶向分子探针在标记不同功能的放射性核素后，在实现精准显像的同时也能完成高效治疗，实现诊疗一体化。

根据核素种类的不同，目前临床常分为β射线核素和α射线核素：

β射线核素：如177Lu、131I，具有较强穿透力和良好的组织作用范围，既可以诊断也可以用于治疗；

α射线核素：如225Ac、212Pb，能量更高、穿透距离更短，具有更强DNA破坏力，且对周边正常组织影响小，正成为前沿研究热点。

2.经典核素偶联药物剖析

●Lu-177-DOTATATE：中低分化NET的靶向治疗典范

177Lu-DOTATATE 是目前临床上最成熟、应用最广泛的放射性核素治疗药物之一，专为表达生长抑素受体的G1/G2级胃肠胰神经内分泌瘤设计，它通过DOTATATE肽段与SSTR结合，将放射性核素镥-177递送至肿瘤部位，释放β射线杀伤肿瘤，同时可释放γ射线用于显像监测。

国际上以NETTER-1研究为代表的多中心随机对照试验验证了其显著疗效：治疗组的无进展生存期可达到28.4个月，对照组则为8.5个月；总生存期延长近17个月，客观缓解率达到43%；患者的不良反应以轻中度骨髓抑制为主，整体安全性良好。

中国人群的相关研究由陆明教授团队牵头，II期临床试验结果显示无进展生存期为24.5个月，疾病控制率高达93.3%。仅6.2%的患者出现三级血液毒性，整体疗效和耐受性俱佳。

●I-131-MIBG：副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的精准武器

131I-MIBG 主要用于治疗副神经节瘤和嗜铬细胞瘤，它的化学结构与去甲肾上腺素相似，能够被肿瘤细胞主动摄取后储存于囊泡中，实现定向辐射治疗，其诊断配套为123I-MIBG或18F-MFBG显像，能有效筛选出适合治疗的目标患者。

FDA于2018年批准131I-MIBG 作为孤儿药上市，NCCN及ESMO指南也已推荐其作为晚期PPGL的标准治疗选择。目前，美国的团队多采用高剂量、短疗程策略为患者进行治疗；而在我国，普遍采用低剂量、多次重复治疗的方式来兼顾疗效与安全性，此治疗方案特别适用于进展缓慢、靶向药物不耐受或高血压难以控制的患者。

●Ac-225-DOTATATE：核素治疗的希望之星

近年来，225Ac 等α核素在NET治疗中受到高度关注。其释放的α粒子具有极高能量，但射程极短，可在细胞内形成强烈局部效应，造成DNA双链断裂，从而彻底诱导肿瘤细胞凋亡。

与β核素相比，α核素在肿瘤杀伤力与正常组织保护之间展现出更优平衡，尤其适用于负荷高或对Lu-177不敏感的患者。相关临床研究目前正在国内外同步开展，初步数据显示其可能进一步超越现有标准治疗疗效，未来应用前景广阔。

3.核药治疗并非普适方案，需科学评估后接受个体化治疗

并非所有神经内分泌肿瘤患者都适合核素治疗，首先要进行分子影像显像，确认靶点表达与摄取情况，筛选出符合治疗条件的患者；同时，治疗方案需经肿瘤内科、核医学科、外科、病理科等多学科综合评估确定，设定符合患者情况的个体化疗程，在每次治疗后通过成像与血常规等指标评估治疗反应与安全性，并根据患者的实际情况及时做个体化的调整。

一般而言，符合以下条件的神经内分泌肿瘤患者可考虑使用核素治疗：

• 病理分型为G1或G2级，分化良好；

• 明确表达SSTR（如68Ga-DOTATATE PET/CT显像阳性）；

• 病灶无法手术切除、多发或持续进展；

• 肝肾功能及骨髓储备良好。

在真实世界的应用中，多数患者在完成治疗后可获得病灶缩小甚至长期疾病稳定，部分患者在疗效不佳后仍可回转至化疗或靶向治疗路径，实现治疗策略的动态调整。

新药进展提速：

靶向与免疫联动，NEC迎来转折窗口

近年来，随着国内外生物医药产业的加速发展，多个针对神经内分泌肿瘤的新药物相继进入临床研究阶段，为长期药物贫瘠的神经内分泌肿瘤治疗格局注入新活力。靶点多样化、机制创新化、适应症拓展化，成为当前药物研发的三大趋势。

在免疫治疗领域，传统PD-1/PD-L1抑制剂在NET和NEC中的疗效总体有限，单药有效率多低于5%，即使联合使用双免疫治疗，有效率也仅在10%左右，目前免疫治疗尚未被广泛推荐用于神经内分泌癌的治疗。

但更多新的药物正带来突破，比如LBL-024作为PD-L1/4-1BB双靶点抗体，在非肺来源NEC中取得33.3%的客观缓解率和超过50%的疾病控制率，远超现有二线治疗水平，已获FDA孤儿药资格认定，国内的注册试验也在推进中。

多个针对新靶点的靶向药物也正快速涌现。DLL3靶点药物如塔拉妥单抗已在美国获批用于铂类化疗失败的小细胞肺癌，其在NEC患者中亦展现初步疗效（ORR 23–30%）；BI 764532等双特异性抗体在肺外NEC中显示26%的应答率，疾病控制率达45%，具有明确临床价值。此外，针对B7-H3、SEZ6、Trop2、Claudin 18.2等多个新靶点的抗体偶联药物（ADC）、三特异性抗体与CAR-T等治疗方案也正在同步开展多项临床研究；MHB088C、G006、DS-7300 等多款国产或合作研发药物已进入II期临床阶段，部分项目在北京大学肿瘤医院与北京高博医院已完成患者入组。

中国研究团队在神经内分泌肿瘤新药开发中正由参与者逐步转向推动者，伴随生物标志物检测手段的规范化与前瞻性人群筛选的推进，在以患者获益为核心的临床推动下，更多创新方案将在中国本土落地，让神经内分泌肿瘤逐渐走出罕见病边缘，迎来系统性药物治疗的新纪元。

专家介绍

陆明

北京高博医院

北京大学肿瘤医院

• 北京高博医院消化肿瘤科/消化肿瘤研究中心/早期临床研究中心主任

• 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师 副教授 硕士生导师

• 中国医师协会外科医师分会MDT学组委员兼秘书长

• 中国临床肿瘤学会(CSCO)神经内分泌肿瘤委员会委员 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤学专委会常委

• 中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员

• 擅长：胃癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤等消化系统恶性肿瘤的个体化和综合治疗。

高洪波

北京高博医院

北京核工业医院

• 北京高博医院核医学科技术顾问

• 北京核工业医院主任医师，医学硕士，核医学中心副主任（主持工作）、医务部副主任

• 中国核学会近距离治疗和智慧放疗分会 理事

• 中国核学会医学物理分会 理事

• 中国民族卫生协会核医学分会 委员

• 中国临床肿瘤学会核医学专委会科普学组 委员

• 中国人口文化促进会肿瘤患者关爱工作委员会 委员

• 北京围手术期医学研究会内分泌外科分会 委员

• 北京医学会核医学分会 青年委员

• 主要工作：恶性肿瘤和甲状腺疾病的核医学诊断及治疗

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编辑 | 行仔

排版 | 笑笑

审核｜陆明、高洪波、方玥立、贾冬雪