2025 ASCO|李惠平教授：INAVO120研究OS数据公布，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌迎来新一线治疗方案

前 言

PIK3CA基因编码的PI3K催化亚基p110α是调控细胞生长、增殖和存活的关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR）的核心，其突变可导致该信号通路异常激活，不仅驱动乳腺癌发生与发展，更会引发内分泌治疗、化疗及CDK4/6抑制剂耐药。在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，约40%存在PIK3CA突变，这一突变是此类患者预后不良的重要因素，已成为制约其临床治疗的主要挑战1。

伊那利塞（Inavolisib）作为中国首个获批的第三代PI3Kα抑制剂&突变体降解剂，为PIK3CA突变的乳腺癌患者提供了精准治疗选择。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，伊那利塞的关键Ⅲ期临床试验INAVO120研究更新随访结果2，公布最新生存期（OS）数据，进一步明确了伊那利塞联合治疗方案对PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者长期生存的影响。本期，医脉通特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授结合诊疗现状，围绕最新发布的INAVO120研究OS数据进行深入解读和探讨。

医脉通：本次ASCO大会公布的INAVO120研究最新OS数据，请您深入解读该研究结果对改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后的重要意义？

李惠平教授

PIK3CA基因突变是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路最常见的功能获得性突变，可导致通路组成性激活。临床研究显示，携带PIK3CA突变的乳腺癌患者无论接受何种治疗方案，其中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）均显著缩短3，提示该突变是导致患者预后不良的重要分子特征。

针对这一治疗困境，全球多中心Ⅲ期INAVO120研究纳入经组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确定携PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗后12个月内疾病进展，且既往未接受晚期疾病系统治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，比较了伊那利塞联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）和氟维司群（雌激素受体拮抗剂）三药方案一线治疗，与安慰剂联合哌柏西利和氟维司群（对照组）在疗效和安全性方面的差异。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等多项指标（图1）。值得一提的是，我们中心作为该研究重要参研单位，入组患者数量位居全球第二，在数据分析和安全性监测等方面做出了重要贡献。

图1 INAVO120研究设计

本次ASCO会议中披露了INAVO120研究最新OS数据。结果显示，中位随访34.2个月时，伊那利塞三药联合组的mOS长达34个月，较安慰剂联合对照组（27个月）显著延长7个月（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，p=0.0190）（图2），且OS获益在各关键亚组中保持一致。此外，伊那利塞三药联合组mPFS达17.2个月，较对照组延长9.9个月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）（图3），展现出持久的生存获益。

图2 INAVO120研究OS数据

图3 INAVO120研究PFS数据

与此同时，INAVO120最新随访数据进一步证实了伊那利塞联合治疗卓越的抗肿瘤活性。数据显示，伊那利塞联合治疗组ORR为62.7%，较安慰剂联合对照组（28.0%）显著提升；伊那利塞联合治疗组中位化疗起始时间较对照组可延迟近2年（35.6个月vs 12.6个月），为患者争取了更长的无化疗生存期，进一步说明了该方案持续控制疾病进展的有效性。

另外在安全性方面，伊那利塞具有良好的耐受性，随着随访时间的延长，因不良事件（AE）导致的停药率低（仅6.8%），且未发现新的安全性信号。这些数据充分证明，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗可为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来兼具生存获益和良好安全性的一线治疗新选择，显著改善患者预后。

医脉通：近年来，HR+乳腺癌的治疗模式发生了深刻变革，以多通路靶向药物为代表的精准治疗策略正在重塑临床实践格局。您认为当前基于内分泌治疗的靶向联合方案在临床应用中面临哪些关键挑战，如何看待PAM通路抑制剂进展对于HR+乳腺癌治疗格局的改变？

李惠平教授

当前HR+/HER2-乳腺癌治疗仍面临重要挑战。首先，标准一线治疗（内分泌药物联合CDK4/6抑制剂）在携PIK3CA突变的患者人群中疗效有限，难以满足临床治疗需求4。其次，随着乳腺癌诊疗进入分子分型时代，分子特征指导治疗成为关键，但相关靶向治疗的可及性低，临床应用受限。AKT抑制剂或新型SERD等仍以二线及后线治疗为主要探索方向，其在一线治疗中的实际价值仍需更多高质量研究验证。

面对这些亟待解决的临床困境，PAM通路抑制剂成为HR+乳腺癌治疗突破的关键方向。从作用机制来看，PAM通路异常激活是HR+乳腺癌内分泌耐药的重要原因，尤其在PIK3CA突变患者中更为显著。因此在这里，我们需强调临床实践中分子检测的必要性。对于复发转移的患者，推荐采用ctDNA等检测手段，以明确是否存在PIK3CA突变或其他通路异常，识别可能获益的靶向治疗人群，为后续治疗决策提供科学依据。例如，对于检出PIK3CA突变的患者，在药物可及的情况下，应考虑联合高选择性PAM通路抑制剂。

从PAM通路抑制剂的发展历程来看，药物选择性的提升显著改善了其安全性特征。早期泛PI3K抑制剂因缺乏亚型选择性，常导致严重毒副作用，极大限制了临床应用。随着药物研发进步，选择性更强的PAM通路抑制剂陆续问世，但仍面临不同的安全性挑战。例如，PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）虽具有一定选择性，但许多患者仍因代谢毒性，尤其是可能导致高血糖不良反应而被迫调整剂量或停药；mTOR抑制剂依维莫司则因口腔炎严重影响患者用药依从性。

相比之下，新型高选择性PI3Kα抑制剂&突变体降解剂伊那利塞在保持疗效的同时，耐受性和安全性较既往PI3K抑制剂改善，虽治疗中需注意监测血糖，但总体安全性可控可管理。2025年3月，伊那利塞在中国获批，成为中国首个且目前唯一针对PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗药物，填补了该项领域的靶向治疗空白。

医脉通： 本次ASCO大会还公布了伊那利塞另一项Ⅰ/Ⅰb期研究数据，探索了伊那利塞单药或联合内分泌治疗（阿那曲唑/氟维司群）及哌柏西利在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性，特别关注了糖尿病前期/肥胖患者的高血糖风险。您认为这一研究对临床实践有何重要启示？能否谈一谈您对于伊那利塞治疗中可能出现的高血糖、皮疹等不良反应的管理经验？

李惠平教授

代谢毒性（尤其是高血糖）是PI3K/AKT抑制剂常见的靶向相关副作用5。目前，PI3K抑制剂用于糖尿病前期和/或肥胖患者的安全性数据十分有限，而这类人群恰好是HR+/HER2-乳腺癌的高危群体，这使得他们在治疗选择上面临困境。

本次ASCO公布的伊那利塞Ⅰ/Ⅰb期研究，聚焦这一未被满足的临床需求，报道了糖尿病前期或肥胖症的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者使用伊那利塞治疗的安全性（图4）。

图4 Ⅰ/Ⅰb期研究设计

结果显示，无论总体人群，还是糖尿病前期/肥胖患者，使用伊那利塞治疗后，因不良事件（AE）导致治疗中断的比例均较低（图5）。尽管糖尿病前期和/或肥胖患者接受伊那利塞治疗时高血糖较常见，但因高血糖导致停药的患者极少（仅0.9%），且多数患者可通过调整用药剂量或联合口服降糖药（如二甲双胍）实现高血糖控制（图6-7）5。

图5 总体人群和糖尿病前期/肥胖患者AE发生情况

图6 伊那利塞在HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的治疗安全性数据

图7 口服抗高血糖药物可控制治疗期间的高血糖

这一数据与INAVO120研究安全性数据相互印证，有力地证实了伊那利塞在糖尿病前期/肥胖等高危人群中的可控的安全性和良好耐受性。

其实，对于伊那利塞的临床应用，我们在临床中也积累了一些不良反应的管理经验。我们观察到伊那利塞引起的血糖变化相对可控，通过规范使用二甲双胍就能有效管理，没有出现严重到难以控制的血糖波动情况。治疗过程中皮疹发生率低，程度较轻。如患者遇到皮疹情况，建议就诊皮肤科，或者使用一些抗过敏药物。整体来看，伊那利塞的不良反应谱较为温和。

医脉通：您认为未来PIK3CA突变在乳腺癌领域的研究方向有哪些值得关注？

李惠平教授

首先，要积累更多真实世界用药经验。伊那利塞上市为PIK3CA突变患者提供了重要的治疗选择，未来，需要在更大范围的临床实践中去应用，让更多患者获益。

其次，检测能力的提升也至关重要，需要不断优化PIK3CA突变的检测方法，提高检测的效率和准确性，以便更精准地筛选出适合靶向治疗的患者群体。例如，对于转移性患者，相较于组织活检，ctDNA检测可能更具优势，我们可以在临床实践中大力推广和普及这种检测方法。

最后，在治疗策略方面，我们需要探索更多联合治疗方案的可能性，如伊那利塞与新型SERD类药物、免疫治疗的组合等，同时也要深入研究耐药机制，为后续治疗方案的优化提供依据。

专家简介

- 李惠平 教授 -

北京大学肿瘤医院

• 乳腺肿瘤内科主任、主任医师、教授、博士生导师、医学博士

• 美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年

• 中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组副组长

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

• 中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员

• 中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人

• 《癌症研究与治疗》副主编

小调研

「 参考文献 」

1.中华医学会病理学分会，等. 中华病理学杂志, 2025, 54(2):120-125.

2.Nicholas C, et al. 2025 ASCO Abstract 1003.

3.Wright SCE, et al.Cancers (Basel). 2021, 13(7):1538

4.Kalinsky K, et al. 2024 ASCO Abstract LBA1001.

5.Mafalda Oliveira,et al. 2025 ASCO Abstract 1004.

撰写：Michelle

审校：Ninian

排版：Atai

执行：Atai

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