上海
过往研究证明，很多与肿瘤相关的基因序列的改变其实并不能诱发肿瘤或者促进肿瘤的发生发展，这些突变的基因就是我们常说的乘客基因（ passenger gene ）。然而，位于癌基因扩增区域的共扩增乘客基因也可能在肿瘤细胞中被高度 “ 倚赖 ” 。
乘客基因原本因其突变并不直接驱动肿瘤发生发展而被视为 “ 旁观者 ” ，但在驱动基因扩增区段中，这些与癌基因同路 “ 上车 ” 的乘客基因往往会随之被高拷贝共扩增，其表达水平显著提升并可能形成新的生存依赖 —— 一旦切除或抑制，就能诱导扩增细胞的选择性凋亡或增殖停滞。
如果我们能够精准识别出这些与扩增驱动基因同处一条染色体区段、在扩增肿瘤中对生存至关重要的乘客基因，并通过小分子抑制剂、核酸干扰或蛋白互作阻断剂对其进行靶向干预，就可在不直接针对驱动基因的情况下，制造 “ 合成致死 ” 效应，从而诱发肿瘤细胞特异性死亡。
在头颈部鳞状细胞癌（ HNSCC ）中， 11q13.3 区域的拷贝数扩增是迄今为止最频繁被发现的聚焦扩增事件。携带该扩增的患者的总体生存期显著短于未出现该扩增的患者。至今为止， CCND1 是该区域内唯一被广泛认为具有直接致癌潜能的基因，其产物细胞周期蛋白 D1 通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶（ CDK ） 4/6 来促进 G1/S 期转换来驱动肿瘤细胞增殖失控。尽管 CCND1 的作用机制已被大量实验和临床数据所支持，但对这一宽约数百千碱基、含有十余个基因的高密度区段而言，仅凭单一基因的扩增并不能完全解释该区域放大所带来的多重生物学效应。
近日 ， 上海九院口腔颌面 - 头颈肿瘤科张志愿/何悦团队联合精准医学研究院曾汉林研究员 在 Cancer Research 在线发表题为FADD Functions as an Oncogene in Chr11q13.3-Amplified Head and Neck Squamous Cell Carcinoma的研究论文， 针对 11q13.3 这一高频扩增位点中的可能共扩增基因展开了系统研究。通过针对该2.5Mb区域编码基因进行CRISPR screening发现，FADD敲除可显著影响细胞的增殖能力。 FADD （ Fas -associated death domain ）在传统研究中被认为是连接死亡受体（ death receptors ）与 Caspase-8 、介导细胞凋亡的适配蛋白。经典途径中， FADD 可与 Caspase-8 结合激活凋亡途径，促进细胞死亡。然而 FADD 在肿瘤中的作用却鲜有研究。进一步研究发现，其经典下游基因 Caspase-8 在头颈鳞癌中存在高频失活突变，失活的 Caspase-8 打断了凋 亡执行，而过量的 FADD 则被重新 “ 利用 ” 去组建其他信号平台。
在 Caspase-8 失活的背景下， FADD 的核内定位增加，并与 DNA 解旋酶复合体（如 MCM5 ）结合，促进 S 期 DNA 复制。这种功能重编程使其从凋亡信号转导者转变为细胞周期调控的关键分子，与 CCND1 协同驱动 G1/S 和 S 期进程，形成 “ 双重驱动 ” 模式。 基于 “ 协同细胞周期抑制 ” 理念，将针对 G1/S 和 S 期的药物联合应用，可最大化细胞周期阻滞并减少耐药风险。针对 FADD–MCM5 复合体的小分子抑制剂或干扰肽，结合现有 CDK4/6 抑制剂，或成为临床转化的新方向。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2562
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
会议资讯
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
