Cell Death Differ丨张端午团队揭示ARHGAP30调控T细胞胸腺迁出及外周免疫稳态的新机制

T细胞在机体免疫防御中发挥关键作用，能够识别并清除感染细胞和肿瘤细胞 ，同时形成持久的免疫 记忆。T细胞起源于骨髓中的造血干细胞，随后迁移至胸腺，经历一系列高度调控的发育过程。在胸腺中，前体细胞进一步分化、筛选，并最终成熟为具有免疫功能的T细胞。成熟 T细胞 随后 迁出胸腺、进入外周以维持 T细胞 免疫稳态【1】。尽管S1P − S1PR1通路已被证实在调控T细胞胸腺迁出中发挥 重要 作用【2-4】，但 其上游及协同 调控机制 尚不清楚 。

近日， 复旦大学 生物医学研究院张端午课题组 在Cell Death&Differentiation杂志上 发表题为Thymic egress and peripheral T cell homeostasis regulated by Rho GTPase-activating protein 30的研究论文 ，揭示Rho GTP酶激活蛋白ARHGAP30在T细胞发育胸腺迁出过程中的关键作用，为深入理解T细胞免疫稳态的分子基础提供了全新视角。

ARHGAP30是一种在淋巴 组织和细胞 中 特异性 高表达的Rho GTP酶激活蛋白 （GAP） ， 现有研究多聚焦于 ARHGAP30 在肿瘤发生与进展中的作用【5-7】，其在免疫调控中的功能仍不清楚。研究团队构建了 Arhgap30 基因敲除小鼠，发现其外周T细胞 数目 显著减少。骨髓嵌合实验显示，该表型源于造血系统 的 内源性缺陷。进一步分析表明，ARHGAP30缺失不会影响早期T细胞发育，但显著 减少胸腺中双阳性（DP）和未成熟单阳性（immature SP）细胞数量，而成熟单阳性（mature SP）细胞数量 无 明显 变化，提示其可能 主要 影响成熟T细胞的胸腺迁出过程。

结合胸腺细胞体内示踪、体外迁移及F-actin极化 等 实验，研究证 实 了 ARHGAP30缺失会显著削弱成熟SP细胞的迁出能力。机制上，团队发现ARHGAP30并非通过传统GAP功能 “ 关闭 ” Rho GTP酶， 而是通过非经典机制与活性型RAC1结合，抑制其K48链连接的泛素化降解，从而稳定其活性，维持T细胞的迁移能力（图1）。

该研究首次提出GAP蛋白可通过抑制泛素化降解 “ 正向维持 ” 小GTP酶活性，突破了传统 上 GAP负向调控 小GTP酶的经典范 式。ARHGAP30通过此机制保障 发育 成熟 的 T细胞顺利迁出胸腺 ， 维持外周免疫稳态。 该发现不仅加深了对RAC1信号通路在T细胞发育与迁出中作用的理解，也为T细胞相关免疫缺陷疾病的临床干预提供了新的理论依据。

图1. ARHGAP30调控T细胞胸腺迁出及外周免疫稳态的作用机制

复旦大学生物医学研究院博士研究生 张会玲 为本 文 第一作者 ， 复旦大学 生物医学研究院 / 复旦大学附属儿科医院 张端午 青年 研究员为 本文独立 通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01529-0

制版人：十一

参考文献

1. Ashby K. M., Hogquist K. A., A guide to thymic selection of T cells.Nat Rev Immunol24, 103-117 (2024).

2. Matloubian M., Lo C. G., Cinamon G., Lesneski M. J., Xu Y., Brinkmann V., Allende M. L., Proia R. L., Cyster J. G., Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1.Nature427, 355-360 (2004).

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4. Schwab S. R., Pereira J. P., Matloubian M., Xu Y., Huang Y., Cyster J. G., Lymphocyte sequestration through S1P lyase inhibition and disruption of S1P gradients.Science309, 1735-1739 (2005).

5. Wang J., Qian J., Hu Y., Kong X., Chen H., Shi Q., Jiang L., Wu C., Zou W., Chen Y., Xu J., Fang J. Y., ArhGAP30 promotes p53 acetylation and function in colorectal cancer.Nat Commun5, 4735 (2014).

6. Zhou Y., Hua Z., Zhu Y., Wang L., Chen F., Shan T., Zhou Y., Dai T., Upregulation of ARHGAP30 attenuates pancreatic cancer progression by inactivating the β-catenin pathway.Cancer Cell Int20, 225 (2020).

7. Wu A., Lin L., Li X., Xu Q., Xu W., Zhu X., Teng Y., Yang X. M., Ai Z., Overexpression of ARHGAP30 suppresses growth of cervical cancer cells by downregulating ribosome biogenesis.Cancer Sci112, 4515-4525 (2021).

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