科学家提出新型碱基编辑系统，碱基编辑纯度高达99.8%

近日，北京齐禾生科生物科技有限公司（下称“齐禾生科”）首席技术官赵天萌博士与团队提出一种名为 QBEmax 的新型碱基编辑系统。

该系统通过对编辑器结构的精巧重排与优化，在保持高效编辑的同时，显著提升了产物纯度，并降低了脱靶效应及 indel（插入/缺失）副产物的产生，为 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell, 嵌合抗原受体 T 细胞）细胞治疗、罕见病治疗及生物育种等领域提供了强有力的工具支持。

日前，相关论文以《QBEmax 是一种序列置换且内部受保护的碱基编辑器》（QBEmax is a sequence-permuted and internally protected base editor）为题发表在Nature Biotechnology[1]。齐禾生科胡佳成博士是第一作者，赵天萌（Kevin Tianmeng Zhao）博士担任通讯作者。

基因编辑技术，特别是 CRISPR-Cas9，为生命科学带来了革命性变化，但其“剪刀”机制在切开 DNA 双链后，细胞自身的修复结果往往难以精确控制。为此，碱基编辑（Base Editing）等更为精准的技术应运而生，它们能在不造成 DNA 双链断裂的前提下，实现单个碱基的精准替换。

值得一提的是，赵天萌博士的博士生导师、美国哈佛大学教授和霍华德休斯医学研究所研究员刘如谦（David Liu），正是因其在碱基编辑和引导编辑领域的开创性工作，于近期荣获“科学突破奖”（Breakthrough Prize）。

尽管现有碱基编辑器已取得显著成就，但仍面临产物不纯、副产物及脱靶等问题，限制了其临床应用。赵天萌向 DeepTech 表示，这些“痛点”，尤其是在对精准度要求极高的疾病治疗领域，是团队研发 QBEmax 的初衷。

QBEmax 的核心创新在于其独特的蛋白质结构设计。研究团队摒弃了传统碱基编辑器中将脱氨酶简单融合在 Cas 蛋白末端的方式，而是对 Cas 蛋白的功能域进行了整体性结构重排，并将脱氨酶“内嵌”到重排后蛋白的特定区域。

这种被称为 QBE（Q base editors）的设计，结合了 Cas9 蛋白结构域的环化（circularizing domains）与脱氨酶的内部嵌入（inserting a deaminase internally）。通过筛选，团队最终获得了综合表现优异的 QBEmax，其搭载的 mini-Sdd9 脱氨酶展现出卓越的编辑特性。

实验数据显示，与广泛应用的 BE4max 系统相比，QBEmax 在保持相当编辑效率的同时，indel 副产物平均降幅达 56.6%。尤为关键的是，编辑产物纯度显著提升至 99.4±0.4%，特定条件下可高达 99.8%。赵天萌强调，在众多优化指标中，纯度被置于首位，因为在治疗应用中，任何非预期的编辑都可能引入新的致病突变，其潜在风险不容忽视。

在脱靶效应控制方面，QBEmax 同样表现出色。通过 R-loop 实验和转录组测序分析，QBEmax 的 DNA 脱靶降低了 40-83%，RNA 脱靶也降低了 29%。这些改进得益于 QBEmax 更为稳定和紧凑的整体结构。研究团队利用 AlphaFold3 人工智能模型进行的结构预测和分子动力学模拟显示，QBEmax 的特殊设计使其能更好地保护 R-loop（基因编辑过程中形成的特殊核酸结构）中暴露的单链 DNA，减少了细胞内尿嘧啶 DNA 糖基化酶（UNG, Uracil DNA Glycosylase）等修复酶的干扰，从而提高了编辑的纯度和精准度。

QBEmax 的优异特性使其在多个前沿领域展现出巨大应用潜力。在 CAR-T 细胞疗法中，通常需要对 T 细胞进行多基因编辑以增强其抗肿瘤效果和持久性。QBEmax 的高纯度和高效率使其成为理想选择。

研究中，团队利用 QBEmax 成功对与免疫排异和移植物抗宿主病（GvHD, Graft-versus-Host Disease）相关的 5 个靶基因（CISH、Fas、 PD-1、TGFBR2 和 TRAC）进行了高效的多重基因敲除，且产物纯度高、indel 低。赵天萌解释说，相比 CRISPR Cas9 在多点切割时可能带来的细胞毒性，碱基编辑器一次只改变单个字母，对细胞更友好，尤其适合多基因同步改造。

对于许多由单碱基突变引起的罕见病，QBEmax 也提供了新的治疗可能。约有 45% 的已知遗传疾病由单个字母错误导致，碱基编辑正是修正这类错误的理想工具。此外，在生物育种领域，QBEmax 也有望用于改良作物性状，如提高玉米、大豆的产量等。目前，相关工作已在开展中。

回顾 QBEmax 的研发历程，赵天萌坦言，最具挑战性的环节莫过于蛋白质结构的重组与优化。他将其形容为如同“大海捞针”，需要在庞大的可能性中寻找那个能同时实现高效率、高纯度、低脱靶的最佳结构域排列组合。QBEmax 的优异性能，是在 20 个不同基因位点和 5 种不同细胞系中经过广泛测试和验证的结果。

目前，该团队已为 QBEmax 技术申请了相关专利，并通过 FTO（Free to Operate，专利自由实施）分析，确认其在中国应用风险较低。赵天萌表示，QBEmax 将对科研领域开放使用，欢迎学界同仁共同探索其潜力；同时，团队也积极寻求与产业界的合作，期望推动这一工具在疾病治疗、动物模型构建等商业场景中发挥其独特优势。

尽管 QBEmax 代表了当前碱基编辑工具优化的一项进步，但赵天萌认为，该领域未来的重点将更多地转向实际应用以及开发如大片段 DNA 定点插入等新技术。

参考资料：

1.Hu, J., Guo, M., Gao, Q. et al. QBEmax is a sequence-permuted and internally-protected base editor.Nature Biotechnology(2025).https://doi.org/10.1038/s41587-025-02641-9

排版：初嘉实