NEJM丨HIV感染儿童的二线抗逆转录病毒疗法

撰文丨菠萝西瓜

在全球范围内，接受一线抗逆转录病毒疗法 （ A ntiretroviral T herapy ， ART ） 的人类免疫缺陷病毒 （ HIV ） 儿童数量正在增加。获得 ART 治疗机会的增加，加上对 HIV 病毒载量监测的加强，反过来又增加了病毒学失败后需要二线或后续 ART 治疗的儿童数量 。 大多数 HIV 感染儿童生活在非洲，那里广泛使用基于一线非核苷逆转录酶抑制剂 （ Nonnucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor ， NNRTI ） 的方案。在基于 NNRTI 的一线 ART 失败后，指南推荐使用新型锚定药物（利托那韦 （ ritonavir ） 增强的蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂），加上两种核苷（或核苷酸）逆转录酶抑制剂 （ NRTI ） 的主干药物。对于需要终身接受 ART 治疗的儿童来说，最大限度地提高疗效和患者的可接受性，同时最大限度地减少副作用尤为重要。 但是目前 哪种主干药物和锚定药物对儿童二线 ART 最安全、最有效仍不清楚 。

近日 ， 来自 英国伦敦大学学院 的 Alasdair Bamford 教授 携 CHAPAS-4 临床研究团队 在 The New England Journal of Medicine 杂志上发表文章 Second-Line Antiretroviral Therapy for Children Living with HIV in Africa 。 本项研究 表明， 包括富马酸替诺福韦艾拉酚胺 （ TAF ） - 恩曲他滨 （ emtricitabine ） 和多替拉韦 （ dolutegravir ） 在内的二线抗逆转录病毒疗法对儿童有效，且无安全问题证据。利托那韦 （ ritonavir ） 增强的达芦那韦 （ darunavir ） 也有效 。

试验设计： 本研究是一项 开放标签、随机试验，采用 2×4 析因设计 。 参与者被随机分配接受两种主要药物组合中的一种 — TAF- 恩曲他滨或标准治疗（阿巴卡韦 （ abacavir ） - 拉米夫定 （ lamivudine ） 或齐多夫定 （ zidovudine ） - 拉米夫定，以一线抗逆转录病毒疗法中未使用者为准） ； 并同时被随机分配接受四种锚定药物（多替拉韦、利托那韦增强 的 达芦那韦、利托那韦增强 的 阿扎那韦 （ atazanavir ） 或利托那韦增强 的 洛匹那韦 （ lopinavir ） ）中的一种。随机化根据研究中心和一线 NRTI （阿巴卡韦或齐多夫定）进行分层 。 参与者在筛选时接受随访；在开始指定 ART 方案时（指定为第 0 周）；在第 2 、 6 和 12 周；以及此后每 12 周接受随访，直至至少第 96 周（评估主要结局）。

入排标准： 参与者为年龄在 3 至 15 岁之间、体重至少 14 公斤、正在接受一线 NNRTI 类抗逆转录病毒疗法治疗的 HIV 儿童，根据 WHO 标准治疗失败（在接受关于遵守治疗方案的咨询后确诊病毒载量 >1000 拷贝 / 毫升，或失败的免疫学或临床标准），且在筛选访视时病毒载量超过 400 拷贝 / 毫升。月经初潮后的女孩需进行妊娠试验且结果为阴性。患有严重 肝功能不全（定义为丙氨酸氨基转移酶水平至少为正 常范围上限的五倍、丙氨酸氨基转移酶水平至少为正常范围上限的三倍且胆红素水平至少为正常范围上限的两倍，或临床肝病）的儿童被排除在外。

临床终点： 主要 终点 是 96 周时病毒载量低于 400 拷贝 / 毫升； 96 周前死亡被视为治疗失败。次要疗效 终点 是 96 周时病毒载量低于 60 拷贝 / 毫升（单中心检测下限） 和 低于 1000 拷贝 / 毫升 、 死亡 、 根据 WHO 标准发生的临床 3 期或 4 期事件 、 CD4 细胞计数和 CD4 细胞百分比相对于基线的变化以及 HIV 基因型耐药。安全性结局包括 3 级和 4 级不良事件、严重不良事件、导致 ART 调整的不良事件以及总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、胆红素和肌酐清除率水平的变化。其他探索性结局包 括年龄别体重、年龄别身高、年龄别体质指数 （ BMI ） 以及骨密度的变化 。

临床结果： 本研究共 919 名儿童接受随机分组 ： 458 名儿童被分配接受 TAF- 恩曲他滨治疗， 461 名儿童接受标准治疗。分配的 锚定药物 为多替拉韦（ 229 名参与者）、利托那韦增强 的 达芦那韦（ 232 名参与者）、利托那韦增强 的 阿扎那韦（ 231 名参与者）和利托那韦增强 的 洛匹那韦（ 227 名参与者）。参与者的中位年龄为 10 岁，其中 497 名（ 54.1% ）为男性。基线病毒载量中位数为 17,573 拷贝 / 毫升。在第 96 周， TAF- 恩曲他滨治疗优于标准治疗：病毒载量低于 400 拷贝 / 毫升的参与者百分比的调整差异为 6.3 个百分点（ 95% CI ， 2.0 - 10.6 ； P=0.004 ）。多替拉韦优于利托那韦增强的洛匹那韦和阿扎那韦的联合用药（校正差异， 9.7 个百分点； 95% CI ， 4.8-14.5 ； P<0.001 ），但利托那韦增强的达芦那韦疗效不显著（校正差异， 5.6 个百分点； 95% CI ， 0.3-11.0 ； P=0.04 [ 预设阈值， P=0.03] ）。利托那韦增强的阿扎那韦疗效不劣于利托那韦增强的洛匹那韦。 1 名儿童死亡， 29 名（ 3.2% ）儿童出现严重不良事件，组间差异无统计学意义 。

由此 ， 本研究 表明， 包括 TAF- 恩曲他滨和多替拉韦在内的二线抗逆转录病毒疗法对儿童有效，且无安全问题证据。利托那韦增强的达芦那韦也有效。（ 本临床研究 由欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系等资助； CHAPAS-4 ISRCTN 注册号为 ISRCTN22964075 。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404597

制版人：十一

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