中六郭学峰团队揭示肥胖人群结直肠癌发生新机制，提供全新靶点

近日，我院内镜中心主任郭学峰主任医师团队在Gut Microbes（中科院一区，IF=12.2）发表重要研究成果（点击文末阅读原文查看），首次揭示了肠道菌群中死亡梭杆菌（Fusobacterium mortiferum）及其代谢物5-氨基戊酸（5-AVA）通过抑制DKK2表达、激活Wnt/β-catenin信号通路，促进肥胖人群结直肠癌发生发展的分子机制。该研究为肥胖相关结直肠癌的预防和治疗提供了全新靶点。

结直肠癌（CRC）是全球高发恶性肿瘤，肥胖人群的CRC发病率较正常体重人群显著升高。近年研究发现，肥胖导致的慢性炎症与肠道屏障损伤为致病菌定植提供了微环境，而特定肠道菌群及其代谢产物可通过表观遗传调控直接参与致癌信号通路的激活。研究团队通过分析80例肥胖与非肥胖人群的粪便样本，发现死亡梭杆菌在肥胖腺瘤患者肠道中丰度显著富集（p<0.01），且与肿瘤数量、最大直径呈正相关。进一步代谢组学分析锁定其关键代谢物五氨基戊酸（5-AVA），体内外实验证实该物质可显著促进CRC细胞增殖及迁移。

肥胖、肠道菌群紊乱与结直肠癌的关系

研究进一步发现，死亡梭杆菌可特异性分泌代谢物5-氨基戊酸（5-AVA），并通过抑制DKK2的表达，激活Wnt/β-catenin信号通路。在AOM诱导的CRC小鼠模型中，死亡梭杆菌定植使肠道肿瘤数量增加（p<0.0001）。体外实验进一步证实，5-AVA处理HCT116和DLD1细胞后，DKK2 表达下降，β-catenin水平升高，下游靶基因c-Myc和Cyclin D1表达显著上调（p<0.01）。通过分子对接和表观基因组学分析发现，5-AVA通过结合组蛋白去甲基酶KDM6B，抑制其对DKK2的H3K27me3修饰活性，导致DKK2甲基化水平升高。在KDM6B过表达的CRC细胞中，5-AVA的促癌效应被逆转。这些结果首次揭示死亡梭杆菌的促癌作用，为临床治疗提供了新方向。

死亡梭杆菌/5-AVA通过DKK2激活Wnt/β-catenin通路示意图

研究团队核心成员合影

专家介绍

内镜中心郭学峰 主任医师

主任医师，医学博士，硕士生导师，中山大学医院管理处副处长，中山大学附属第六医院内镜中心主任兼内镜外科主任。曾获广东省科技进步一等奖、第九批援藏表现优秀个人、2023年“广东省医疗系统先进个人”、中山六院2021年度先进个人——医疗创新奖、新加坡中央医院访问学者。

学术任职：中国医师协会外科学分会内镜外科专家工作组委员、广东省医学会消化内镜分会副主任委员、广东省预防医学会大肠癌防治委员会主任委员、广东省中西医结合学会消化内镜专委会副主任委员、广东省医学会消化内镜分会内痔学组组长、广东省医学会消化道肿瘤分会委员、广东省医疗安全协会副会长、广东省健康管理学会消化内镜MDT专委会副主任委员、中国医药教育学会消化内镜分会委员。

擅长领域：从事胃肠外科和内镜外科的临床、科研及教学工作，专注于消化道早癌的发生机制、早期筛查、早期诊断与微创治疗，内镜下胃肠道手术并发症的治疗(吻合口出血、狭窄、瘘的内镜下治疗)，内镜下良性疾病的微创治疗(内镜下痔、阑尾炎、胃食管反流等微创治疗)，消化道子母镜微创治疗(子母镜下治疗胆道结石、胆道息肉、胰腺炎等)，超声内镜引导下介入治疗，双镜联合治疗，消化道恶性肿瘤的桥街治疗（非依赖DSA消化道梗阻支架置入术等）。

出诊时间：周三全天；周二（雅和门诊）。

感谢邓嘉鑫对本文的帮助

责任编辑：刘山青

初审：戴希安

审核：乐虞莹、简文杨

终审：李文敏

审定发布：李汉荣

内容来源：中山六院