开辟TME抗癌新战线，科望医药能否征服港股投资者？

近日，科望医药集团（下称“科望医药”）更新招股书，冲击港交所主板上市，独家保荐人为中信证券。

据悉，科望医药曾于2021年谋求美股上市，且提交了上市申请文件，但次年又撤回上市申请，并于2024年6月转战港交所。而此次为公司第二次向港交所递表。

根据披露，科望医药成立于2017年，是一家处于临床阶段的生物医药公司。然而，这家成立不到十年的新药公司却吸引了包括礼来、高瓴、腾讯、鼎晖等众多知名资本的青睐，并在经历多轮融资后估值达到6亿美元。

礼来亚洲合伙人施毅博士，通过第一大股东LAVUSD持有公司22.93%的股份。不仅如此，公司创始人纪晓辉此前还曾担任礼来亚洲基金的风险合伙人，施毅博士此前亦为公司的非执行董事。

成立不到十年，却与礼来有着深厚渊源的科望医药究竟有何独特之处？

聚焦肿瘤微环境的差异化创新

相比于行业内的在热门靶点上的扎堆竞争，科望医药选择以肿瘤微环境（TME）切入，打造以髓系细胞为基础的癌症和自身免疫性疾病免疫疗法产品，开辟差异化研究赛道。

根据招股书介绍，公司凭借对肿瘤微环境的深刻理解和开创性研究，致力于以系统方法覆盖癌症生物学中创新和有前景的靶点和通路，从而推动免疫肿瘤学的创新。

据了解，TME即肿瘤周围的环境。包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质（ECM）。对肿瘤的生长和发展起着至关重要的作用。

近年来，随着生物技术的发展和成熟，肿瘤免疫疗法的巨大潜力正逐渐被市场挖掘。当前，全球范围内已有超过30个免疫检查点抑制剂(ICI)获批。然而，越来越多的证据表明，ICI的有效性很大程度上取决于TME的状况。

根据一个包含91项临床试验共计16,400例患者的分析，PD-(L)1抑制剂的平均客观缓解率(ORR)低于20%。正是由于TME的高度复杂性及多种信号通路的相互作用，传统的单克隆ICI难以达到令人满意的临床缓解率及持久的疗效。

如今，越来越多的制药企业开始重视肿瘤微环境的研究和布局。科望医药便是其中的先锋兵。

科望医药介绍称，公司正透过将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，彻底改变癌症治疗方法，即战略重点是消除TME中的抑制因子，诱导产生跨肿瘤类型的更高免疫反应，从而实现更强大的抗肿瘤活性。

“自研+引进”双轨并进

产品方面，科望医药采用“自研+引进”的产品策略。通过引入具有潜力的产品管线，快速填补国内未被满足的医疗需求市场，同时反哺自研产品的开发。形成良好的产品协同和业务循环。

当前，公司的研发管线已披露6个主要产品，4项已进入临床阶段。ES014、ES009为自主研发；ES102和ES104分别授权自Inhibrx公司和Compass therapeutics公司。

来源：公司招股书

其中，核心产品ES102为六价OX40激动剂。在临床试验中，包括与PD-1抗体联用于对PD-1检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，ES102均显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。

据了解，OX40为TNFR超家族的一员，主要在活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞上表达。是一种重要的T细胞共刺激分子，因此，对多种肿瘤适应症都具备潜在疗效。

根据灼识咨询的资料，中国首个OX40激动剂预计将于2029年获批准。到2035年，中国的OX40激动剂市场规模将达到人民币165亿元，自2029年起的复合年增长率为99.6%。

当前，全球仅有两种OX40激动剂处于2期或以上阶段的临床开发中，而ES102是其中之一。

而科望医药通过独特的药物设计实现OX40的六价结合，这种结构旨在靶向T细胞表面的OX40分子的天然三聚体形式，预计更适合与多种OX40受体分子结合，以达到改善受体集群和下游信号传导的目的。在迄今为止的临床前研究中，ES102表现出超越二价抗体的抗肿瘤活性。

另值得注意的是，公司计划优先战略性地开发ES102的联合疗法市场，从而更好地利用公司的资源。

在临床试验中，包括与PD-1抗体联用于对PD-1检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，ES102均显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。

目前，公司在中国进行的ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验已于2024年5月完成。目前正在就ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC患者的2期临床试验在中国招募患者。并拟于2026年下半年启动在中国进行ES102治疗晚期NSCLC患者的3期临床试验或ES102治疗晚期HNSCC患者的2/3期临床试验。

OX40激动剂研发坎坷

然而，在抗肿瘤领域中OX40激动剂的研发频现失败案例。2019年1月，辉瑞成为首个宣布终止OX40激动剂PF-04518600研发的公司。据悉，PF-04518600Ⅰ期临床客观缓解率仅为5.8%，绝大部分患者对PF-04518600都没有响应。

罗氏的OX40激动剂MOXR0916也由于部分缓解率仅4%，于2019年5月决定终止对MOXR0916的研发工作。GSK的OX40激动剂GSK3174998也因缺乏足够的疗效证据于2021年2月终止研发。

作为公司核心产品的ES102或面临同样的窘境。

根据招股书披露，ES102在中国进行的1期临床试验数据中，在ES102联合特瑞普利单抗治疗的27例可评估疗效的患者中，1例患者获得完全缓解（CR），2例患者获得部分缓解(PR)。

据此计算，ES102的完全缓解率为3.7%，部分缓解率为7.4%。其数据结果与上述已终止研发的产品相比并无明显优势。

有专业人士分析，当前OX40激动剂研发进展缓慢，原因包含多种因素。核心在于免疫系统调控并不是想象的那么简单，而OX40对免疫系统的影响又过于直接。

MemorialSloan-Kettering癌症中心的癌症免疫学家Taha Merghoub认为，OX40药物不起作用的原因之一是研发人员总是希望通过使用最高耐受剂量来改善疗效，从而导致出现激活诱导细胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）的风险。

美国新药公司AgonOx总裁Andrew Weinberg则认为给药周期和给药顺序也会影响结果。例如当OX40激动剂和PD-1抑制剂同时给药时，会由于导致T细胞耗竭或程序性细胞死亡，这两种抗体的作用会被抵消。

截至目前，ES102未完成二期试验。因此科望医药离该产品获批仍有很长一条路要走。

未有产品进入三期，公司现有资金告急

科望医药其他处于临床阶段的产品包括首类创新药ES014，是全球首个处于临床阶段的针对CD39/TGF?靶点的双特异性抗体(BsAb)。分别于2022年5月和2022年12月从FDA和国家药监局获得IND批准开展1期临床试验。

具有同类最佳潜力的ES009，是一种具有差异化特性的的抗LILRB2单克隆抗体。已在澳大利亚开始了作为单一疗法的1期试验，并于2023年9月招募了第一位患者。

另一款具有同类最佳潜力的ES104引进自Compass therapeutics公司，是全球仅有的处于活跃临床开发阶段的VEGF/DLL4 bsAb。已于2023年3月完成了在中国针对既往重度治疗过的晚期结直肠癌（CRC）患者进行ES104单药1/2期试验的1期试验。并计划在今年四季度后继续推进其在中国的临床开发及商业化。

然而，上市的遥遥无期成为科望医药明显短板。当前公司没有任何一款在研产品进入三期临床，而进入二期的也仅有ES102联合特瑞普利单抗治疗晚期NSCLC一项。

若按灼识咨询的预计，中国首个OX40激动剂于2029年获批准。意味着公司在未来至少4到5年内仍处于非盈利状态。

不仅如此，长年的研发投入已对公司的资金流造成巨大压力。

根据招股书披露，截至2024年12月31日，公司年末现金及现金等价物仅3281.9万元，而公司当年仅研发支出一项就有1.17亿元。

2024年，公司与安斯泰来的合作，同意就ES019及源自公司BiME®平台的至多三项其他项目进行早期研究活动，从而获得1.07亿元的当期收入，但仍难以覆盖整体运营成本。

根据招股书披露，从2022年到2024年，科望医药亏损额分别为7.71亿元、8.53亿元及0.88亿元，三年合计亏损17.12亿元。

当前，港股资本市场处于低估值窗口。但要让投资者们心甘情愿投入资金并坚守五年，科望医药仍需讲出一个更好的故事。