上海
SWI/SNF 复合体是一个进化上保守的 ATP 依赖的染色体重构复合体，它能够利用 ATP 水解的能量重构染色体的结构 ， 从而调控下游基因转录。 ARID1A 作为其核心亚基，在多种肿瘤中 高频突变 ，是 重要的 肿瘤抑制基因 。其功能缺失与肿瘤发生发展密切相关，是 肿瘤治疗 的重要靶点。
近日 ， 南方医科大学南方医院 / 澳门大学健康科学学院武长杰教授、JoongSup Shim教授、刘思德教授团队在Cell Death and Differentiation发表了题为ARID1A loss enhances sensitivity to c-MET inhibition by dual targeting of GPX4 and iron homeostasis, inducing ferroptosis的研究成果。
研究团队首先 利用 CRISPR-Cas9 构建了 ARID1A 等基因细胞系，并对激酶抑制剂文库进行了筛选，发现 c-Met 抑制剂 PHA-665752 能够选择性抑制 ARID1A 缺陷型结直肠癌细胞的生长。 进一步，通过 体内外实验证实 ARID1A 缺失显著提高了 c-MET 抑制剂（如 PHA-665752 、克唑替尼和卡博替尼）的疗效。机制研究发现 ARID1A ， c-MET 能够共同调控转录因子 NRF2 的活性，从而调控铁死亡关键调控因子 GPX4 的表达。 ARID1A 失活会降低 c-MET 表达，进而减少 NRF2 核定位及其与 GPX4 启动子的结合，最终导致 GPX4 转录抑制。这种调控关系迫使 ARID1A 缺陷细胞依赖残存 c-MET 信号维持基础 GPX4 表达以逃避铁死亡。此外，研究证实 ARID1A 缺失通过下调铁转运蛋白 SLC40A1 导致细胞内不稳定铁池 （ labile iron pool, LIP ） 积累，从而增强细胞对铁死亡的敏感性。抑制 c-MET 信号可进一步削弱 ARID1A 缺陷 CRC 细胞的 GPX4 表达，引发脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭，最终诱导铁死亡。此研究揭示了ARID1A缺失与c-MET抑制之间的合成致死效应及其分子机制，为ARID1A缺失型结直肠癌的精准治疗提供了靶向治疗新策略。
南方医科大学南方医院张序博士 、 王子欢博士 、和艺琳硕士为文章的共同第一作者，南方医院消化科武长杰教授、刘思德教授，澳门大学健康科学学院 Joong Sup Shim 教授为文章的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01510-x
制版人：十一
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