红斑狼疮「潜在大药」亮相

红斑狼疮的靶向治疗药物种类丰富，包括生物制剂和小分子药物等，其中生物制药有3款药获批上市，而尚无用于治疗红斑狼疮的小分子靶向药物获批上市。

近期，德国默克宣布其潜在用于治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）的“first-in-class”口服小分子TLR7/8抑制剂enpatoran的一项2期WILLOW研究取得积极结果。

此次2期临床的成功，使得红斑狼疮的靶向小分子药物研发更进一步。

红斑狼疮靶向治疗生物制剂

生物制剂是红斑狼疮靶向治疗的重要组成部分，主要通过靶向特定的细胞因子或免疫细胞来调节免疫反应，包括B细胞激活因子（BAFF/BLyS）、增殖诱导配体（APRIL）、CD20、CD22、T细胞相关靶点CTLA4、CD40L和IL6R等（图1）。

图1 红斑狼疮靶向治疗常见的靶点，图片来源：参考文献1

目前已获批用于治疗红斑狼疮的靶向治疗生物制剂有贝利尤单抗、阿尼鲁单抗和泰它西普。

1.贝利尤单抗

贝利尤单抗是由GSK和Human Genome Sciences（HGS）共同研发的一种靶向BAFF/BLyS的全人源IgG1λ单克隆抗体，于2011年3月首次在美国获批上市，用于治疗活动性、自身抗体阳性的成人系统性红斑狼疮（SLE）患者，是首个专门用于治疗红斑狼疮的生物制剂。

随后2019年12月和2023年2月分别获批用于治疗活动性狼疮肾炎（LN）的成人患者和潜在治疗系统性硬化症（SSc）。

贝利尤单抗的获批基于多项关键临床试验，包括BLISS-52和BLISS-76试验以及BLISS-LN试验等，其中BLISS-52和BLISS-76试验结果显示，贝利尤单抗联合标准治疗显著提高了患者的SRI-4反应率（图2）。

图2 贝利尤单抗的部分临床试验结果，图片来源：参考文献2

贝利尤单抗自上市以来销售额呈逐年上升趋势，2022年销售额达11.46亿英镑（约14.9亿美元），2022年销售额达13.49亿英镑（约17.54亿美元），2024年销售额约14.90亿英镑（约19.37亿美元），根据Verified Market Reports的数据，贝利尤单抗的销售额预计到2033年将增至32亿美元，年复合增长率为6.9%。

2.阿尼鲁单抗

阿尼鲁单抗是由阿斯利康研发的靶向Ⅰ型干扰素受体1（IFNAR1）的人单克隆抗体，于2021年8月获得美国FDA批准，用于治疗正在接受标准疗法的中度至重度SLE成年患者。

此次获批是基于两项TULIP 3期试验和MUSE 2期试验。在这些试验中，与安慰剂相比，更多接受阿尼鲁单抗治疗的患者经历了包括皮肤和关节在内的器官系统整体疾病活动度的降低，并且口服皮质类固醇（OCS）的使用持续减少。

阿尼鲁单抗目前也在中国开展SLE临床III期试验。

3.泰它西普

泰它西普是由荣昌生物自主研发的靶向BAFF/BlyS和APRIL两种关键的B细胞存活因子的新型融合蛋白，于2021年3月在中国获得有条件批准，用于治疗活动性SLE患者，有研究显示抗磷脂抗体阳性SLE患者中显示有效，有望进一步拓宽其适应人群。

2024年7月，NMPA接受了泰它西普用于治疗类风湿关节炎（RA）的新临床适应症申请，除此之外，泰它西普还在开展重症肌无力（MG）、IgA肾病和原发性干燥综合征（pSS）等适应症。

2025年4月8日，荣昌生物在2025年美国神经病学学会（AAN）年会上公布了3期评估泰它西普在全身性重症肌无力（gMG）患者中的疗效和安全性临床试验（NCT05737160）的结果。

研究结果显示：在泰它西普240 mg组的参与者中，98.1%的患者在第24周时体重肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分降低≥3分，87%的患者定量重症肌无力（QMG）评分降低≥5分。

在迄今为止报道的3期研究中，泰利西普在所有gMG药物中具有最高的MG-ADL反应率，它将提供一种重要的新治疗选择gMG。

除了上市获批的用于治疗红斑狼疮的生物制剂外，还有很多在研的生物制剂，包括奥滨尤妥珠单抗、达匹罗珠单抗和利替非利单抗等。

1.奥滨尤妥珠单抗

奥滨尤妥珠单抗是由罗氏研发的是一种II型抗CD20单克隆抗体，于2016年2月首次在FDA获批上市，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL），除此之外，奥滨尤妥珠单抗在治疗狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮方面显示出显著的临床益处，特别是在对传统治疗耐药的患者中。

FDA已同意审查罗氏提交的奥滨尤妥珠单抗用于治疗狼疮性肾炎的申请，该请求基于3期REGENCY试验（NCT04221477）的数据以补充生物制品许可申请（sBLA）的形式提交。FDA现在预计在10月之前做出关于奥滨尤妥珠单抗批准用于狼疮性肾炎的最终决定。

今年2月，3期REGENCY试验的详细分析发表在《新英格兰医学杂志》上。

该研究表明，完全肾反应（CRR）的主要终点有统计学意义和临床意义的改善，显示46.4%的奥滨尤妥珠单抗联合标准疗法治疗的患者达到76周时的CRR，而单独接受标准治疗的患者只有33.1%达到。与此同时，补体水平也有临床意义的改善，抗dsDNA、疾病活动和炎症标志物也有所减少（图3）。

图3 3期REGENCY试验结果，图片来源：参考文献6

2.达匹罗珠单抗

达匹罗珠单抗是由优时比和渤健联合开发的一种人源化聚乙二醇化抗CD40L Fab片段，目前正在进行3期临床试验，用于治疗中度至重度SLE。

去年9月，优时比和渤健宣布达皮罗珠单抗的3期PHOENYCS GO研究的积极顶线结果：与安慰剂相比，达皮罗珠单抗组的BICLA反应率显著高于安慰剂组（49.5%vs.34.6%），中度至重度疾病活动得到更大的改善。在测量疾病活动和发作的关键次要终点中观察到临床改善。

基于PHOENYCS GO研究的成功结果，优时比和渤健于今年启动第二项3期临床试验PHOENYCS FLY。

3.利替非利单抗

利替非利单抗是由渤健研发的一种人源化IgG1单克隆抗体，可以靶向血液树突状细胞抗原2（BDCA2），通过抑制BDCA2减少包括I型干扰素（IFN-I）在内的炎性细胞因子的产生，从而调节红斑狼疮的病理机制。

此前，利替非利单抗的Ⅱ期LILAC研究结果显示其显著降低皮肤疾病活动度的效果，与安慰剂组相比，能够有效缓解CLE患者的皮肤症状。

目前，利替非利单抗正在进行TOPAZ-1和TOPAZ-2两项Ⅲ期临床试验，预计今年会出临床结果。

红斑狼疮靶向治疗小分子药物

除了生物制剂之外，小分子靶向药物也是红斑狼疮一大类主要治疗药物，治疗的靶点包括JAK、BTK、TLR7/8和蛋白酶体等，包括JAK抑制剂托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和BTK抑制剂芬布替尼、奥布替尼等。

1.托法替布

托法替布是由辉瑞开发的一种泛JAK抑制剂，对JAK1/3作用更强，于2012年11月首次获批上市，目前已获批用于治疗多种免疫介导的疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、多关节型幼年特发性关节炎和强直性脊柱炎等。

托法替布在SLE的一项Ib/IIa期、双盲、随机对照试验取得积极结果：托法替布在无意外严重不良事件（SAE）、疾病恶化或血栓栓塞的研究中耐受性良好。托法替布治疗后血脂谱、动脉硬度、I型IFN基因特征和循环中性粒细胞胞外陷阱得到改善。STAT4风险等位基因患者的实验室参数改善更稳健，这与SLE更严重的临床表型相关。

2.乌帕替尼

乌帕替尼是由艾伯维研发的一种选择性口服JAK1抑制剂，于2019年8月首次获得FDA，用于治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎等。

去年10月，乌帕替尼单药或者与艾尔布替尼联用（ABBV-599高剂量）显示SLE疾病活动度显著改善并减少发作，并且在48周内耐受性良好。

去年12月，ACR Convergence 2024会议上艾伯维公布结果显示，ABBV-599联合治疗组和乌帕替尼单药治疗组的患者疾病活动性降低，并且这种降低在试验的后半部分得以维持，长达104周。

在研的靶向TLR 7/8抑制剂

TLR7（Toll样受体7）和TLR8是模式识别受体，在自身免疫性疾病（如红斑狼疮）和某些炎症性疾病中，TLR7/8的过度激活可能导致炎症反应失控。因此，开发TLR7/8抑制剂成为治疗红斑狼疮的重要策略，这些抑制剂通过阻断TLR7/8的信号传导，减少炎症反应，降低疾病活动度。

目前尚无用于治疗红斑狼疮的靶向TLR7/8抑制剂获批上市，在研的药物有Enpatoran和E6742等。

1.Enpatoran

Enpatoran是由Merck研发的一种潜在的皮肤型红斑狼疮（CLE）和SLE的同类首创口服疗法，可以选择性地阻断TLR7/8的激活，对其他内体TLR，即TLR3和TLR9没有影响。

临床前PK研究表明Enpatoran具有高口服生物利用度，小鼠、大鼠和狗的生物利用度分别为100%、87%和84%。

Enpatoran在体外测定中可以有效抑制人TLR7（hTLR7）、小鼠TLR7（m TLR7）和hTLR8，但不抑制mTLR8（图4）。

图4 Enpatoran体外抑制结果，图片来源：InvivoGen网站

近期，Merck宣布了enpatoran的一项2期WILLOW研究（NCT05162586）队列A的积极数据，表明CLE和SLE伴活动性狼疮皮疹患者第16周时疾病活动度具有临床意义的降低，Enpatoran耐受性良好，未发现新的安全性信号。

E6742是由卫材株式会社（Eisai Co.,Ltd.）研发的一种选择性靶向TLR7/8双拮抗剂，通过抑制TLR7和TLR8的激活，减少促炎细胞因子和自身抗体的产生，用于治疗SLE。

E6742的一些临床1/2期试验取得积极结果：E6742具有良好的安全性，耐受性良好，并且能够抑制干扰素基因标志（IGS）反应，在第12周时，E6742 100 mg组BICLA反应率为37.5%（3/8患者），200 mg组为57.1%（4/7患者），而安慰剂组为33.3%（3/9患者）（图5）。

这些结果为E6742治疗SLE提供了首个临床证据，并支持进行更大规模、更长期的临床试验。

图5 E6742的临床结果，图片来源：参考文献12

结语

红斑狼疮是一种常见的慢性、反复发作的自身免疫性疾病，市场规模也在逐年扩大。

目前已有靶向的生物制剂获批上市，尚无靶向的小分子抑制剂获批上市，与生物制剂相比，小分子抑制剂具有可口服等优点。

然而用于治疗红斑狼疮的靶向小分子抑制剂研发并不顺利，有多款药物折戟在临床，包括JAK抑制剂Solcitinib、BTK抑制剂Evobrutinib、TLR7/8抑制剂MHV370等，近期，Merck的选择性口服TLR7/8抑制剂2期临床成功给该类药物的研发重拾了信心。

#默克 #红斑狼疮

参考文献
1.Dominik Samotij and Adam Reich,Biologics in the Treatment of Lupus Erythematosus:A Critical Literature Review,Biomed Res Int.2019 Jul 18;2019:8142368
2.Roger A Levy et.al,10 Years of belimumab experience:What have we learnt?,Lupus.2021 Jul 8;30(11):1705–1721.
3.BelimouMab市场规模，竞争市场和预测2032
4.Saphnelo(anifrolumab)approved in the US for moderate to severe systemic lupus erythematosus
5.RemeGen’s Telitacicept Shows Best-in-Class Efficacy in Phase 3 Trial for Generalized Myasthenia Gravis
6.R.A.Furie et.al,Efficacy and Safety of Obinutuzumab in Active Lupus Nephritis,The New England Journal of Medicine

图片来源：摄图网

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