山东
胰腺癌仍然是消化系统最致命的恶性肿瘤之一,现有药物有限,疗效亟待提高。这一尚未满足的临床需求凸显了发现新型高效小分子化合物的紧迫性。
2025 年 5 月 19 日,上海中医药大学赵庆杰、李亚娟和上海电力大学李慧玉共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Novel Cyano-Artemisinin Dimer ZQJ29 Targets PARP1 to Induce Ferroptosis in Pancreatic Cancer Treatment”的研究论文。该研究通过对青蒿素进行结构改造,合成了一种新型含氰基青蒿素二聚体衍生物ZQJ29。生物学评价表明,ZQJ29在体内外均能有效抑制胰腺癌细胞的增殖。ZQJ29选择性靶向PARP1,其结构特征与奥拉帕尼等成熟的PARP1抑制剂相似。值得注意的是,ZQJ29是第一个报道的抑制PARP1的青蒿素衍生物。此外,ZQJ29对PARP1的抑制作用增强了TP53的表达,并抑制了SLC7A11/GPX4通路。该研究首次证明靶向PARP1可诱导胰腺癌的铁死亡。这些发现不仅为开发针对胰腺癌的疗法发现了有潜力的青蒿素衍生物,也为诱导胰腺癌铁死亡的治疗策略提供了科学证据。这项研究为后续的临床前研究奠定了坚实的基础。
众所周知,癌症是一种临床危害极大、死亡率极高的疾病。胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率持续上升。胰腺癌通常诊断晚、转移早、预后差、复发率高,是所有恶性肿瘤中五年生存率最低的肿瘤。因此,手术切除仍是胰腺癌唯一可能治愈的治疗方法,但符合手术指征的患者较少。以吉西他滨为基础的化疗仍是胰腺癌的一线临床治疗方案,但靶向性差、毒性大、副作用大、耐药性等临床问题依然存在。另一方面,包括细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞治疗在内的免疫疗法在治疗胰腺癌方面疗效甚微。鉴于这些挑战,医学界的当务之急是研发能够增强抗肿瘤反应、改善患者预后并最终提高生存率的新药。具有多种化学结构和生物活性的天然产物在药物研发中发挥着至关重要的作用。大量研究已证实天然产物通过多种分子机制发挥抗胰腺癌作用。聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 是一类广泛存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶,在 DNA 损伤修复、转录调控和细胞死亡信号传导中发挥重要作用。PARP1 是 PARP 家族中最主要的成员,承担了 PARP 家族 90% 以上的功能。迄今为止,已开发出多种 PARP-1 抑制剂,其中六种已获批用于抗癌治疗。PARP1 抑制剂已被公认为治疗吉西他滨耐药性胰腺癌的关键药物。新型PARP1抑制剂的发现或将为现有PARP1抑制剂耐药的肿瘤开辟新的治疗策略。青蒿素及其衍生物最初因其抗疟作用而被发现,并被广泛报道具有多种药理活性,例如抗肿瘤、调节代谢、抗心脏纤维化以及治疗多囊卵巢综合征。大量的临床前证据支持青蒿素衍生物的抗癌特性,其通过多种分子机制发挥作用,包括诱导活性氧、抑制细胞周期进程以及启动癌细胞凋亡和铁死亡。为了阐明其药理机制,我们近期的研究重点是青蒿素类似物的结构修饰以及鉴定具有优异理化性质和治疗功效的衍生物。青蒿素及其衍生物虽然具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力,但其确切作用机制尚待阐明,且青蒿素对肿瘤细胞的特异性细胞毒性尚不完全清楚。ZQJ29(方案1)是一种氰基取代的青蒿素二聚体衍生物,由青蒿素结构修饰合成。抗肿瘤活性评估表明其对胰腺癌具有特异性。随后,我们通过蛋白质组学分析和功能分析进一步探究其作用机制,阐明了ZQJ29抗胰腺癌的药理机制。结果表明,ZQJ29能够抑制PARP1活性,从而引发胰腺癌细胞的铁死亡,并在体内外均表现出显著的抗胰腺癌活性。
方案 1(图源自Advanced Science)
参考消息:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501935
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