上海
T 细胞在机体抵御病原体感染及恶性肿瘤发展过程中扮演着核心角色，能够精准识别并清除被感染或发生恶变的细胞。其中，嵌合抗原受体T细胞（ Chimeric Antigen Receptor T cells,CAR-T）疗法作为一种典型的 T 细胞工程化策略，已在特定类型癌症治疗中取得显著成效。尤其在 CD19 阳性血液系统恶性肿瘤中， CAR-T 疗法引发了治疗模式的根本性变革。然而，在实体瘤背景下，其临床疗效仍面临显著挑战，主要受限于肿瘤微环境（ Tumor Microenvironment,TME）中高度免疫抑制状态，进而削弱 T 细胞的持久性与效应功能。
2025 年 5 月 23 日，密歇根大学Dr.Adam Courtney教授课题组在 Science Immunology 发表题为
An engineered viral protein rewires signaling pathways to activate STAT5 and prevent T cell suppression的研究论文，首次提出利用疱疹病毒来源蛋白对T细胞信号通路进行重编程，以增强T细胞在免疫抑制性TME中的生存与功能。该研究基于已有文献所示，细胞因子（如白细胞介素 -2 ， IL-2 ）可通过激活 JAK-STAT5 信号通路促进 T 细胞增殖与效应功能。在此基础上，第一作者 郑亚婷博士带领 的研究团队系统性解析了猴疱疹病毒（ Herpesvirus saimiri ）如何通过其酪氨酸激酶相互作用蛋白（ Tyrosine Kinase Interacting Protein, TIP ）募集并激活酪氨酸激酶 LCK ，进而诱导 T 细胞内信号蛋白的磷酸化修饰。研究者进一步提出并验证， TIP 可作为分子平台被工程化以特异性招募并激活 STAT 类转录因子，绕过传统的 JAK-STAT 通路依赖，从而在 TME 中赋予 T 细胞更强的功能稳定性。
研究表明，经工程改造的 TIP 片段能够有效结合 LCK ，并诱导 STAT5 的磷酸化与活化。在 CD8 + T 细胞中引入该 STAT5 activator 后，即使在缺乏外源性 IL-2 的条件下， T 细胞仍表 现出良好的生存与效应功能维持能力。进一步在荷瘤小鼠模型中验证发现，表达 STAT5 activator 的 T 细胞具有更强的体内持久性与抗肿瘤效应，显著抑制了肿瘤生长。此外，研究还观察到 STAT5 的持续活化有效阻断了 T 细胞耗竭相关分子（如 PD-1 和 TOX ）的上调，从而缓解了 TME 中普遍存在的 T 细胞功能障碍现象。
本研究提出了一种区别于传统受体激动剂或抑制剂的全新策略，即通过病毒蛋白介导的细胞内激酶活化方式，直接调控STAT信号通路，从而赋能T细胞功能。这一工作为增强T细胞在实体瘤免疫应答中的适应性提供了新的理论基础与干预思路，有望为下一代细胞免疫治疗策略提供重要补充。
该研究充分体现了密歇根大学在肿瘤免疫学领域的深厚积淀与原创力。该 研究由 Dr. Adam Courtney 教授课题组牵头完成，期间与邹伟平教授团队密切合作，并获得了密歇根大学高级基因组学与生物信息学核心平台（ Advanced Genomics and Bioinformatics Core Facilities ）的技术支持。
http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adn9633
制版人： 十一
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