Cell｜I型免疫-基质细胞网络介导肠道感染后的疾病耐受

撰文 | 风

宿主防御指的是机体抵抗病原体入侵和疾病的一种保护机制。病原体清除（pathogen elimination）是宿主防御的重要策略之一，过去数十年的研究在此方面取得巨大进步。相比之下，对于另一种宿主防御策略-疾病耐受（disease tolerance）的理解则相对有限。疾病耐受指的是在不减少病原载量的情况下，通过合适的反应使机体保持健康状态【1】（；；）。肠道蠕虫感染是研究疾病耐受机制的相关模型【2】。蠕虫是一种大型的、具有组织侵袭性的寄生虫，它们在宿主体内迁移完成生命周期，从而导致严重的组织损伤。值得注意的是，大多数肠道蠕虫能够在不引起明显疾病症状的情况下定植于宿主，这可能促进它们在哺乳动物中的广泛传播。相比于细菌和病毒，蠕虫的大小和组织侵入性对宿主构成独特的挑战。IL-3和IL-14为代表的II型免疫反应可以通过增强肠道的生理功能，如蠕动和粘液分泌促进排虫【3】。然而，这种II型免疫反应介导的“weep and sweep”和组织修复防御策略主要在腔内感染阶段发挥作用，在侵袭阶段限制组织损伤的宿主防御策略仍不清楚。

2025年4月22日，Cell杂志在线发表加拿大麦吉尔大学健康中心研究所微生物与免疫学系Irah L. King团队题为A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection的研究文章。该研究揭示IFNγ信号介导的多细胞反应在蠕虫感染侵袭阶段对于限制组织损伤和维持组织功能的重要性，为肠道蠕虫感染后的疾病耐受机制提供新的理解以及感染后肠道功能紊乱和慢性炎症性疾病基质重塑的管理提供新的思路。

作者前期数据表明Heligmosomoides polygyrus bakeri（Hbp）线虫感染的侵入期引起明显的IFNγ反应【4-5】。为了进一步证实IFNγ信号，作者在Hbp感染的侵入期（1-6天）和腔内期（8-14天）检测干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）如Cxcl9、Cxcl10和Ly6a，发现这些ISGs表达都在Hpb感染2天显著增加，随后迅速降低。这个ISGs的短暂升高表型在敲除IFNγR（Ifngr-/-小鼠）时消失。相比于对照小鼠，Ifngr-/-小鼠第4天肠道肉芽肿及其出血增多，然而第8天肠道线虫成虫数量无差异，提示短暂的IFNγ信号在不影响寄生虫载荷的条件下限制线虫引起的损伤。增加Hbp感染剂量时，Ifngr-/-小鼠损伤更为严重，表现为肠道通过时间延长、死亡率增加和肠道缩短等。考虑到IFNγ拮抗II型免疫反应，流式细胞术证实IFNγR缺失促进II型免疫反应。为了验证Ifngr-/-小鼠的损伤是否由增强的II型免疫反应引起，作者在上述感染小鼠给予IL-4和13的中和抗体发现肉芽肿、肠道长度和通过时间并无差异。总之，这些结果表明短暂的IFNγ信号促进疾病耐受，且这个过程并不依赖II型免疫反应和寄生虫载荷。

多种免疫细胞可以在寄生感染时分泌IFNγ【5】。作者使用IFNγ报告基因小鼠，发现90%以上的IFNγ+细胞是TCRβ+ αβ T细胞或NK1.1+ NK细胞。然而，敲除T细胞（TCRβ-/-）而非NK细胞才能废除Hbp感染诱导的ISGs表达，提示IFNγ来源于T细胞。同时，TCRβ-/-小鼠过继WT或IFNγ-/-T细胞实验进一步证实上述结果。IFNγ报告基因小鼠进一步发现IFNγ来源于CD8+T细胞。CD4或CD8敲除实验也证实IFNγ来源于CD8+T细胞。随后，作者将C57BL/6和OT-1小鼠（OVA抗原特异性）来源CD8+T细胞过继入RAG1-/-小鼠，Hbp感染后两组小鼠CD8+T细胞的增殖以及肠道ISGs表达无差别，表明Hbp感染迅速诱导CD8+T细胞IFNγ分泌且这个过程是抗原非依赖的。FTY720阻断T细胞迁移以及ɑ4β7分析表明肠道驻留而非循环迁移来源的CD8+T细胞表达IFNγ。总之，这些数据表明Hbp感染迅速引起肠道驻留CD8+T细胞以抗原非依赖方式分泌IFNγ。既往研究揭示肠道菌群涉及肠道CD8+T细胞IFNγ表达【6】，作者直接在无菌小鼠重复Hbp感染实验，发现无菌小鼠废除肠道CD8+T细胞IFNγ以及肠道ISGs表达，然而SPF小鼠来源的肠道菌群移植可以恢复肠道CD8+T细胞IFNγ以及肠道ISGs表达，直接表明肠道菌群参与Hbp感染引起的肠道IFNγ信号。随后，作者发现CD8+T细胞Myd88敲除同样废除Hbp感染引起的肠道IFNγ信号。这些数据表明肠道菌群介导CD8+T细胞内源性Myd88信号依赖的IFNγ表达。

那么，IFNγ信号如何促进疾病耐受？作者分析之前发表的Hbp感染第2天肠道scRNA-seq数据【4】，发现中性粒细胞迁移显著富集。免疫荧光分析证实Ly6G+中性粒细胞富集在Hbp感染的野生型小鼠肉芽肿周围，而非Ifngr-/-小鼠。Ly6G中和抗体介导的中性粒细胞敲减可以复现Ifngr-/-小鼠Hbp感染的特征，包括肉芽肿数量和体积增大，表明IFNγ介导的中性粒细胞募集促进疾病耐受。值得注意得是，肠道浸润的单核细胞而非中性粒细胞表达IFNγ靶基因如Ly6a，提示IFNγ以中性粒细胞非内源性方式介导其迁移。随后，Ifngr-/-和WT小鼠的相互骨髓移植构建WT（供鼠）-KO（受鼠）和KO（供鼠）-WT（受鼠）嵌合子模型发现KO-WT（宿主具有IFNγR表达且抵抗辐射的细胞）而非WT-KO嵌合鼠保留Hbp感染引起的ISGs表达以及中性粒细胞募集，进一步证实上述结论。总之，这些实验证实宿主IFNγ作用于辐射抵抗的细胞群介导中性粒细胞聚集。

既往研究提示肠上皮细胞可以整合IFNγ信号介导免疫防御和抗肿瘤功能【7】。然而，肠上皮细胞敲除Ifngr（Villin-cre x Ifngrfl/fl小鼠）并不影响Hbp感染引起的ISGs表达、中性粒细胞募集以及疾病耐受。随后，作者关注肠基质细胞【8-9】。实验发现IFNγ信号缺陷小鼠肉芽肿附近存在大量α-SMA+细胞，而在WT小鼠中则不存在。Myh11Ert2-cre x Ifngrfl/fl（α-SMA+细胞敲除IFNγR）小鼠出现Ifngr-/-小鼠表型，如ISGs表达降低、中性粒细胞减少和肉芽肿附近α-SMA+细胞浸润等。体外实验证实IFNγ刺激α-SMA+Vimentin+肌成纤维细胞表达Cxcl5，Cxcl5则可以募集中性粒细胞。相似的表型也出现在Col1A2Ert2-cre x Ifngrfl/fl（Collagen1A2产生细胞敲除IFNγR）小鼠。总之，这些实验证实宿主IFNγ通过作用于肠道基质细胞进而募集保护性中性粒细胞和限制α-SMA+细胞重塑诱导感染后的疾病耐受。

综上所述，这项研究揭示IFNγ信号通过协调免疫细胞与基质细胞互作，在不影响病原体负荷的情况下保护肠道组织功能的新机制。具体而言，肠粘膜固有层CD8 T细胞以抗原非依赖方式分泌IFNγ，作用于肠道间质细胞募集中性粒细胞以限制组织损伤，同时限制平滑肌肌动蛋白表达细胞扩增以防止病理性肠道运动障碍。总之，该研究为感染的疾病耐受机制提供新的理解，也为感染后肠道运动紊乱和慢性炎症性疾病相关基质重塑的管理提供新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.043

制版人： 十一

参考文献

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