为何压力下有人睡得好有人失眠？斯坦福团队揭示睡眠模式性别二态性调控机制

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2025年5月17日，美国斯坦福大学精神病学与行为科学系J. Christopher Ehlen在Neuropsychopharmacology发表：Sleep patterns predicting stress resilience are dependent on sex，揭示了预测压力韧性的睡眠模式因性别而异。

睡眠障碍和压力与神经精神疾病之间存在明确的联系；然而，这种关系的本质仍不清楚。最近，利用小鼠社交挫败压力模型的研究发现，非快速眼动（NREM）睡眠在应激引起的不良行为反应中具有因果作用。这些结果揭示了NREM睡眠的一种新功能：即皮层神经元通过NREM睡眠来缓解压力带来的不良影响。许多社交挫败实验研究的一个主要局限在于排除了雌性动物。女性比男性更容易出现情绪障碍和睡眠障碍，因此非常有必要理解女性中睡眠与压力之间的相互作用。因此本研究采用了近期开发的雌性社交挫败压力模型，能够在雌雄配对中进行社交挫败实验并记录脑电图（EEG）。研究结果重复了其他雌性、无差别性和雄性社交挫败压力模型中观察到的行为反应。在暴露于压力之前进行的脑电图分析显示，抗压能力与NREM和REM睡眠特征的差异有关，并且这种差异依赖于性别。在经历社交挫败压力之后，只有具有抗压能力的雄性表现出NREM睡眠增加。而在雌性中，易感个体表现为NREM睡眠片段持续时间更长。此外，在接触压力之前，研究人员还发现了一个潜在的导致睡眠差异的原因：雌雄个体在从NREM睡眠剥夺中恢复的能力上存在性别差异，这表明调节睡眠与社交挫败压力之间关系的稳态过程存在性别差异。研究结果还表明，与同行为表型的雄性相比，具有抗压能力的雌性其NREM睡眠质量较低，而易感雌性的REM睡眠时间减少。总体而言，作者的研究揭示了预测抗压能力的睡眠特征以及由社交挫败压力引发的睡眠变化中存在性别二态性。

图一 社交挫败压力前后的社交互动测试

在社交挫败压力过程中，雄性和雌性都经历了攻击性遭遇；然而，雄性被攻击的频率高于雌性。每一对雌雄小鼠都在测试环境中接受社交互动测试，环境中放置了一只关在笼子里的新奇CD-1小鼠。该测试进行了两次：一次是在社交挫败压力之前，另一次是在为期十天的压力实验结束后的两天内。测试结果显示，在测试过程中，无论是否有新奇小鼠存在，雄性和雌性在探索活动方面没有显著差异。这表明运动能力的一般变化并未影响社交互动测试的结果。在两次测试中，雄性和雌性的社交互动得分也没有明显差别。社交挫败压力结束两天后所测得的社交互动得分用于在后续睡眠分析中将小鼠分为易感型和抗压型。社交挫败压力对雄性和雌性小鼠都引发了显著的行为变化。作者的结果显示，抗压型小鼠与目标小鼠互动的时间更长，而易感型小鼠互动时间更短。此外，当分别分析易感型和抗压型小鼠的互动比例时，从前测到后测呈现出清晰的变化模式：抗压型小鼠的互动比例增加，而易感型小鼠的互动比例下降。通过社交互动得分，识别出数量相等的易感型和抗压型雄性小鼠，而在雌性中，社交挫败压力后识别出的易感型个体比例更高。

图二 社交挫败压力前慢波活动和REM睡眠时长的性别差异

作者首先在社交挫败压力之前比较了雄性和雌性小鼠的基础睡眠状态。评估了性别、抗压能力和时间对NREM睡眠、REM睡眠以及慢波活动（SWA）的主要影响。结果显示，在REM睡眠和SWA中都存在显著的性别和时间主效应。雄性和雌性之间在NREM睡眠时长上没有差异；然而，在活跃期的后期，雄性表现出更高的NREM慢波活动（SWA），表明其深度睡眠质量更高。随后，根据社交挫败压力结束后测得的社交互动得分，将小鼠分为易感型和抗压型两个亚群体，并分别在这两个群体中分析睡眠的性别差异。结果显示，在社交挫败发生前，抗压型小鼠中雄性的NREM SWA显著高于雌性。而在易感型小鼠中，雄性的REM睡眠时间显著高于雌性。

图三 在社交挫败压力前，易感型与抗压型小鼠的睡眠情况

为了识别与抗压能力相关的睡眠差异，作者还比较了易感型和抗压型小鼠在社交挫败前的睡眠情况。结果显示，抗压型和易感型小鼠在基础的NREM睡眠、REM睡眠或总睡眠时长方面没有显著差异。与易感型雄性相比，抗压型雄性表现出更高的NREM慢波活动（SWA）。这种增加的NREM SWA是衡量睡眠强度的一个指标，仅在放置于顶叶区域的脑电图电极中检测到。对睡眠片段的进一步分析显示，与抗压型小鼠相比，易感型小鼠的REM睡眠片段持续时间更长。这种差异在雄性和雌性的12小时光照时间段中都具有显著性。此外，在睡眠片段分析中还发现了其他性别差异：雄性比雌性有更多的NREM睡眠片段，而雌性小鼠的总REM睡眠片段持续时间则显著更长。

图四 社交挫败压力后睡眠的性别差异

在经历十天的社交挫败压力后，睡眠时长也发生了显著变化。与基线水平相比，易感型雌性小鼠的NREM睡眠时间显著增加。这种增加主要体现在这些易感型小鼠的NREM睡眠片段持续时间上。与雌性不同的是，抗压型雄性在经历社交挫败压力后表现出NREM睡眠时间的增加。在活跃期的末尾，雄性和雌性都出现了NREM慢波活动（SWA）的变化。这种SWA的变化仅出现在易感型雌性以及易感型和抗压型雄性中。对于抗压型雄性而言，在活跃期结束时，NREM SWA下降至基线水平以下；而在易感型雄性和雌性中，NREM SWA出现波动，并在活跃期后期高于或等于基线值。此外，无论是易感型还是抗压型小鼠，REM睡眠片段的持续时间在经历社交挫败压力后均未发生明显改变。

在本研究中，发现了睡眠对压力反应的性别差异，以及驱动这种睡眠反应的稳态机制本身存在先天的性别差异。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02124-0