上海
编者按：根据世界卫生组织统计，全球约有6000多种罕见病，患者总数超3亿人，目前仅不到5%的罕见病有治疗方法。罕见病药物的研发面临患者群体小、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供了强有力的支持。多年来，药明康德也持续见证了全球医药研发行业不断为罕见病患者带来创新治疗选择造福病患的努力和成果。值此“囊性纤维化宣传月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）之际，本文将梳理该病从基础研究到临床治疗的突破性进展，展现医研产的深度协作为改善囊性纤维化患者的治疗格局所做出的不懈努力。
图片来源：123RF
命运的转变
“有段时间，我的日子糟透了。”这是一位年仅17岁的新西兰少年在一次访谈中表达出的感受。当主持人问到他的日常生活时，少年先是很兴奋地描述了自己在篮球队的生活，他介绍着自己获得了“运动队长”的荣誉和驰骋在球场上的愉悦感。但下一瞬间，少年的眼神黯淡了下来。他轻声说道，曾有一段时间，他几乎认为自己再也没有机会站在球场上，做那个热爱篮球、充满梦想的自己了。
因为患有囊性纤维化这种特殊的罕见疾病，他的肺部、胰腺等器官的健康功能会持续遭受损伤。疾病导致的胰腺炎常常让少年剧烈疼痛而直不起腰，严重时只能连续数天卧床休息。在很长的一段时间里，他只能依赖止疼药获得片刻的解脱，同时通过抗生素治疗控制感染，防止病情恶化。
根据医学文献，这种难缠的疾病会损害肺部正常的黏液清除功能，从而促进细菌（尤其是金黄色葡萄球菌）在肺部定植和感染。同时，胰腺、肝脏、肾脏也会因积聚的黏液产生各类危害健康的症状。目前，全球约有10万人正遭受着囊性纤维化的困扰，他们与这位少年患者一样不得不面对日常生活的重重挑战和身体上的长期不适。
▲囊性纤维化会导致复杂的疾病表现（图片来源：参考资料[5]）
2019年，囊性纤维化患者迎来了一款能够改变命运的药物——Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor)。这款药物有望治疗全球约九成的囊性纤维化患者，帮助他们降低疾病严重程度，减少黏液造成的各类器官损伤，并显著改善肺部功能。这个故事中的少年在服用该药后，生活也迎来了翻天覆地的变化，卧床不起的日子一去不复返，他也重新回到了热爱的篮球场上。
当下，还有许多囊性纤维化患者正通过该创新疗法重获新生，这是众多基础研究、医药研发者共同努力获得的重要硕果，也是罕见病药物研发中令人鼓舞的杰出范例。在囊性纤维化的漫长探索历史中，许多科学家为攻克这一罕见病带来了不可或缺的发现，接下来让我们一同回顾这段充满奇迹的旅程。
被咸吻“诅咒”的婴儿
医学界对囊性纤维化的探索可以追溯到18世纪。当时，德国、瑞士均有文献报道了一些患有奇怪疾病的婴儿，父母在亲吻他们的额头时可以感受到特殊的“咸味”。在一些更久远的北欧传说中，人们认为这是一种致命的诅咒：当婴儿出生时，如果轻吻它的额头感觉很咸，他们将很快死去。但为何婴儿额头有咸味会让他们早早夭折呢？这在很长一段时间中都是一个未解之谜。
直到1938年，这种神秘疾病才被逐渐揭开了面纱。美国病理学家多萝西·安德森（Dorothy Andersen）博士发现一些营养不良患儿的胰管呈现囊状，并伴随广泛的纤维化现象，也因此首次描述了“胰腺囊性纤维化”一词。
十年后的盛夏，纽约市的一家急诊室接收了大量因天气炎热而中暑脱水的患儿。保罗·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）医生敏锐地注意到，与其他患儿相比，囊性纤维化患儿的汗液盐分浓度异常的高，这表明汗液的电解质异常很可能是诊断囊性纤维化的一种标志。这一发现不仅解释了早期文献中描述的“咸吻”现象，也推动了汗液检测策略的诞生。阿格涅斯医生开发的策略无需获取胰酶，能绕过胰腺来判断哪些人患有囊性纤维化，极大减轻了患者的检测痛苦。在接下来的时间里，汗液检测法被不断改进并沿用至今，为囊性纤维化诊断做出了巨大贡献。
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除了准确帮患者了解自己是否患上了囊性纤维化，对众多医生与科学家来说，一个更大的难题是，要如何帮助到这些患者，减轻他们的疾病痛苦？
首先，科学家需要解开囊性纤维化发生的分子和基因特征。上世纪80年代，加州大学圣地亚哥分校的保罗·昆顿（Paul Quinton）教授发现囊性纤维化患者汗腺上皮细胞的氯离子通道存在异常。这不仅会导致汗液中的盐分无法重吸收，也会使器官细胞的盐分与水的流入、流出平衡被破坏，造成黏液聚集。
随后，徐立之教授和弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）教授合作找到了致病突变基因的源头——异常的离子通道囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）和造成囊性纤维化最常见的基因突变F508del。有了这些信息，一场靶向CFTR的药物研发战斗一触即发。
盐分运输通道的“崩塌”
在研发囊性纤维化疗法的二十多年历程中，生物学家弗雷德里克·范·古尔（Fredrick Van Goor）博士参与了数百次与患者的交谈，其中有一次谈话让他至今记忆犹新，那次的谈话主题是如何解决疗法的普适性。一位患者对弗雷德里克博士说，自己像是身处在一艘正在沉没的船上，而其他救生艇都已离开。当时，针对囊性纤维化的治疗往往只能减轻已发生的症状，例如用物理治疗清除黏液或使用抗生素防止感染，不能解决根本问题。这种仿佛身处救援孤岛的画面深深刺激到弗雷德里克博士，在后续的十多年中，他成为了为患者打造全新“救生艇”的重要力量。
弗雷德里克博士是Vertex Pharmaceuticals囊性纤维化研究项目的负责人，也是推出Trikafta的关键人物。在早期阶段，囊性纤维化基金会与生物技术公司Aurora Biosciences进行了合作，寻找可能改善缺陷
CFTR基因产生的异常蛋白质功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收购了该公司，并继续推进囊性纤维化的研究。弗雷德里克博士接手这一项目时，许多人认为这是一个充满幻想的任务，因为凭借一种分子药物来逆转特定突变对蛋白质的影响，这对于其他疾病研究来说就是一个巨大的难题，更不用说囊性纤维化这种罕见疾病了。
但弗雷德里克博士并没有放弃，他的目标是先对各类
CFTR突变进行全面分析和分类。作为一种关键的氯离子通道调节蛋白，CFTR蛋白主要作用是调节细胞内外的氯离子转运。过往的研究发现，
CFTR基因的某些突变会阻止CFTR蛋白的合成，有些则会让蛋白无法正确到达细胞膜表面，还有一些则会让蛋白到达细胞膜表面后因停留时间过短而无法完全发挥有效作用。这些突变都会破坏氯离子转运过程，造成盐分吸收异常。
▲CTFR功能缺失会造成严重的黏液紊乱和肺部功能损伤（图片来源：参考资料[5]）
然而，这些突变与异常特征并非一一对应。有时候某些突变可以同时造成两类情况同时发生，比如最常见的F508del突变（约90%的患者携带该突变），既能阻碍蛋白前往细胞膜，也可以使少量到达膜表面的蛋白失效，无法正常控制跨膜通道。
因此，弗雷德里克博士和同事预期设计出的药物需要进行组合，最好能从两个方面同时起效：一种发挥校正剂（corrector）的效果，引导突变蛋白前往细胞膜，另一种则需要帮助蛋白到达位置后稳定发挥作用。
重启运输通道
研究团队首先解决了后面这个问题，他们研发了可以针对
G551D突变位点的药物ivacaftor。如果该位点发生突变，CFTR蛋白结构的打开速度就会变慢，而ivacaftor恰好可以重新恢复通道打开过程。2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了ivacaftor（商品名Kalydeco），用于治疗携带至少一个
G551D突变的囊性纤维化患者。患者在使用后可以减少呼吸道感染，并改善呼吸功能。尽管拥有
G551D突变的囊性纤维化患者的占比不高，但弗雷德里克博士和他的团队证明了治疗囊性纤维化不是幻想，而是有望将其转变成一种不再难治的疾病。
随后，研究团队开始尝试解决另一个问题，他们研发了一种新的药物lumacaftor，它可以作为有效的校正剂引导突变蛋白前往细胞膜。因此，在搭配ivacaftor使用时既能让CFTR蛋白前往细胞膜，也能稳定打开并发挥跨膜通道的功能，这就很好地解决了
F508del突变患者会面临的两大问题。
在后续研究中，弗雷德里克博士团队对校正剂进行了改进，用tezacaftor替代了lumacaftor，并添加了第二种校正剂elexacaftor。最终，三个药物分子组合而成的Trikafta诞生了。两种校正剂作用于CFTR蛋白的不同部分，共同产生协同效应。这种组合在改善F508del突变CFTR功能方面非常有效，可以惠及仅携带一个F508del突变的患者。
▲CTFR结构示意图与药物靶向位置（图片来源：参考资料[5]）
时任Vertex公司主席、总裁兼首席执行官的Jeffrey Leiden博士在采访中这么描述它，这是一款具有治疗90%囊性纤维化患者潜力的突破性疗法。该案例的成功不仅代表着囊性纤维化治疗的重大突破，也映射出全球科学家、医药产业界对攻克罕见病的坚定决心。
突破罕见病困局
过去一年对罕见病患者来说，是充满希望的一年。据公开数据统计，2024年美国FDA批准了至少33款罕见病新药，在美国FDA批准的所有疗法中有超过一半用于治疗罕见病。除此之外，罕见病研发项目也在加速推进中，美国FDA去年授予了超过88个新药项目孤儿药资格，包括杜氏肌营养不良、原发性胆汁性胆管炎、家族性地中海热、肝豆状核变性等多种罕见病类型。
由于各类罕见病的患者群体较小，药物研发周期长，这对创新生物医药生态圈和新药研发是一个难度不小的挑战。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德正通过其独特的CRDMO业务模式，助力客户开发更多罕见病新药。
面对创新药研发的多种挑战，药明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一体化服务，大幅缩短研发时间，降低研发成本，让这些疗法的研发更高效、更易行。根据2024年9月药明康德在投资者开放日上公布的信息，药明康德旗下WuXi TIDES正在帮助合作伙伴加速20多款新分子疗法开发用以治疗多种罕见病，其中涵盖了多种复杂偶联药物，助力罕见病不再“罕治”！我们期待在全球各界的共同携手努力下，罕见病治疗领域可以涌现更多创新成果，为更多患者照亮未来。
参考资料：
[1] A Trikafta Success Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.cfnz.org.nz/news-and-events/latest-news/a-trikafta-success-story/
[2] Life-Changing Cystic Fibrosis Treatment Wins $3-Million Breakthrough Prize. Retrieved April 28, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/life-changing-cystic-fibrosis-treatment-wins-3-million-breakthrough-prize/
[3] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved April 28, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w
[4] Cystic Fibrosis: Sam's Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/cystic-fibrosis/patient-story-sam
[5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10
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