Cell丨李坤/Nathaniel Heintz团队揭示两性“恋爱开关”的神经机制

近年来，随着社会经济结构转型与个体生活观念变化 ，一个新的社会现象引发 大众 关注——越来越多的年轻人对发展恋爱关系表现出明显倦怠。《中国人口普查年鉴 -2020》显示， 202 0 年我国的平均初婚年龄 为 28.67 岁，比2010年的 24. 89 岁 推迟 了 近4 岁。 据民政部最新统计， 202 4 年全国单身成年人数量已 超 2.4亿 ，约为全球第 5人口大国——巴基斯坦 的总人口数量！

当代年轻人为何趋向“不恋不婚”？在控制我们进行复杂社会活动的 大脑 中，是否存在“恋爱开关”，能帮助我们 重拾对爱情的向往？

爱情的产生需要多重因素的完美配合 。从 女性 的生理角度 来讲，她们 的恋爱兴趣 不仅受社交对象的影响，也 可能 被自身卵巢激素的周期性变化所调节 。 排卵前后，雌激素高峰常带来活力与社交欲；黄体晚期，激素撤退则可能让人更易疲惫、倾向独处。 类似节律 也在其他雌性哺乳动物中精确运转着，动 情期 雌鼠会展现出对异性的强烈兴趣；而在非动 情期，雌鼠则表现冷淡 甚至回避。

内侧前额叶皮层（ mPFC ）作为高级皮层中社交网络的核心枢纽，与多个皮层下脑区广泛连接，参与社会认知、信息整合、执行控制与适应性决策等功能。神经影像学研究表明，女性在整个月经周期中，前额叶神经活动呈周期性波动，并与认知加工显著相关。在啮齿类动物中，mPFC神经元的形态特征及应激诱导的即早基因表达亦受动情周期调控。尽管性行为的最终执行依赖于下丘脑，前额叶皮层在异性社交动机与行为选择的早期阶段被认为可能发挥关键作用。基于上述证据， mPFC 可能通过整合内在激素状态与外在社会线索，以自上而下的方式动态调控个体的异性社交兴趣。然而，这一潜在的性激素-皮层-行为调控机制仍缺乏系统研究，尚属空白。

2025年5月20日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院及清华-北大生命科学联合中心李坤团队 与美国洛克菲勒大学NathanielHeintz团队联合 在Cell杂志发表题为Integrating reproductive states and social cues in the control of sociosexual behaviors的研究论文。该研究聚焦于内侧前额叶皮层，鉴定出一类特异表达 Cacna1h 的神经元群体，作为调控“恋爱兴趣”的关键神经单元，能够混合编码个体激素状态与社交对象的性别信息，并以性别相反的方式调控异性社交 兴趣 与 性 行为。该研究构建了一个两性差异的前额叶—下丘脑调控模型，首次揭示了激素状态与社交信息在皮层水平的整合机制，发现本能性社交行为的灵活适应性依赖于前额叶皮层的自上而下精细调控，为深入理解与性别相关的异性社交障碍提供了理论基础和潜在干预靶点。

1. “动情周期感知器” —— 中间 前额叶皮层的 C acna1h阳性 神经元

为探索内侧前额叶皮层（ mPFC ）如何 响应个体的内在 激素状态 变化 ，研究团队通过单细胞转录组测序系统筛选出一类对动情周期高度敏感的神经元亚群：第五层锥体束神经元（L5_PT）。环路追踪与电生理实验发现，这些神经元在动情期表现出更强兴奋性，尽管其静息膜电位更为超极化，并且这一特征特异存在于投射至下丘脑前核（AHN）的L5神经元中。利用翻译核糖体亲和纯化（TRAP）技术，研究人员进一步鉴定出驱动这一电生理特性的关键因子 —— 编码低阈值T型钙通道 ， Cav3.2的 Cacna1h 基因。单细胞转录组数据也 发现 Cacna1h 也是 L5_PT神经元的特征性分子标记。综上，表达Cacna1h并投射至AHN的L5_PT神经元构成 mPFC 中的“动情周期感知器” ，可能 在调控 雌性 动情周 期 依赖 的 异性社交 兴趣 中起到关键作用。

2. 是“感知器”，也是 恋爱 兴趣 的“调节器”

为 验证上述假设，研究 团队 通过化学遗传学 双向操纵 mPF C 内 C acna1h阳性 神经元 的活性 ，惊喜地发现 ， 在动情期雌性中抑制该神经元群，足以将其 对雄性的 社交兴趣 降低到 类似非动情期状态；而在非动情期雌性中激活这些神经元，则显著增强 其 对雄性社交偏好 和减少对雄性的拒绝行为 ，呈现出类动情期行为 。 更有趣的是， 该神经元群还展现出性别特异的调控模式： 若在雄性中抑制该群神经元， 则 会引发雄性 “求偶狂热” 。这些结果 表明， mPF C 内 C acna1h阳性 神经元 在调控性别特异、 动情 周期依赖的 异性社交 行为 中 发挥 核心作用—— 它 既是内在生理状态 的“感知器”，更是一套能精准调控 恋爱兴趣 的“ 行为 调节器”。

3. 一群细胞，双重编码

接下来，研究人员 希望 探究 mP FC 内 C acna1h阳性 神经元 在信息处理上的 编码规律 ：该 神经元是如何 精细 编码社交对象信息和 内在激素 状态的？ 研究人员构建了具有单细胞精度的实时钙成像追踪系统， 发现该群神经元在 动情期 雌性面对异性时的活跃度显著提升，而在非 动情期 雌性和雄性面对异性时则主要表现为被抑制 。这种 兴奋性/抑制性平衡 的动态转换 可能 构成了 两性 社交动机调控的 开关 。

更引人注目的是 ， 神经解码结果显示该神经元群体 展现出 “双重编码 "能力。在多种场景中， 既 能通过动态 的 神经 群体活动精准识别 社交对象 的 性别， 还 能 通过特定细胞亚群感知自身的激素状态。 总体而言 ， mPF C 的 C acna1h阳性 神经元并不仅仅是简单的信号中继站，而是高度复杂的信息处理单元：它们能同时感知内在激素状态、识别外界社交 信息 ，并 将 多维度的信息 进行 整合， 通过 层极化 的方式 为最终的 社会 行为 动态 选择 提供来自高级认知皮层的 精 细调控。

4. “恋爱开关”的 分子密钥：C acna1h 编码的 C av3.2 T型钙 通道

那么 m PFC 的 Cacna1h + 神经元是如何 精准感知卵巢 激素 波动 ，撬动“恋爱开关” 的 呢？研究 人员 通过一系列分子实验发现 ， Cacna1h 基因 表达在 动情期 达到峰值 ，这种上 调由卵巢激素 受体 通过转录激活途径直接 驱动 。 当雌性 进入 动情期 ， Cacna1h 基因 编码的 T型钙通道Cav3.2 在 m PFC 的 Cacna1h+ 神经元 中 大量表达 。当 雌性 与雄性互动时， 大脑释放的“爱的 激素 ”—— 催产素会 向 这群神经元 发出一个抑制性的信号 ， 而 这种特殊的 低阈值 T型钙通道 则 能 在 超极化后 触发强烈的 反弹 兴奋 （ rebound excitation ） 活动。这 就像给神经元安装了扩音器， 即便是 微弱的异性 线索 也能 被迅速放大，并 引发 显著的 电活动 ， 从而增强 该群 神经元对雄性信息的响应，并激活下游前下丘脑（AHN）环路， 驱动动 情期雌性 对异性产生强烈 的“恋爱兴趣”。 反之， 若 在 动 情期 特异性敲除 mPFC 内的 Cacna1h 基因，则 会 使 “恋爱兴趣”显著 平息 。

这一机制在雄性中则呈现出“性别反转”特性。雄性 mPFC 中的Cacna1h神经元 主要 感 知雌性信息，但因Cacna1h表达水平较低，无法诱发Cav3.2通道 介导 的反弹兴奋 电流 ，从而使该神经元群体在异性刺激下表现为抑制性反应。这种“抑制调控”机制可能从进化角度限制雄性的过度求偶行为， 平 衡能量与繁殖策略。

综上，本研究首次揭示前额叶皮层中存在一个受激素动态调控的“恋爱开关”机制，阐明了Cacna1h阳性神经元如何整合个体的内在生殖状态与外部社交信息，精准调控对异性的社交兴趣和行为表现，并具有显著的性别与状态依赖性。该 研究 填补了性激素如何作用于高级皮层调节社会 动机 行为的机制空白 ，强调本能社会行为的灵活适应性受到高级皮层的自上而下精准调控 ，也提示前额叶 皮层 可能在性行为从本能驱动向理性决策 的 演化过程中发挥了核心作用。从临床 层面 ，该 群 神经元及其所依赖的Cav3.2钙通道功能障碍可能 是 构成雄性性欲亢进与雌性性欲减退的生物学基础。鉴于性功能障碍与抑郁、焦虑等精神疾病的高度共病 。 且呈现显著的性别差异， 该研究为理解和干预 异性 社交动机相关障碍提供了全新的性别特异性 作用 靶点和治疗策略。

清华大学生命科学学院 副教授 ， 清华 -IDG/麦戈文脑科学研究院 、清华-北大生命科学联合中心研究员李坤与 美国 洛克菲勒大学 Nathaniel Heintz教授 为 本文 共同 通讯作者， 清华大学 生命学院 已出站博士后王玉平， 博士生 宋鑫莉 、 陈详茂、周颖 （清华大学贾晓轩团队） 、马冀豪、张芳、韦理强 为 本文 共同第一作者。 此外 ， 清华大学生命学院 贾晓轩副 教授 和 米达副 教授 ，袁国华博士， 博士 生祁国旭、缪本杰、燕逸铭 也 为本文 做出了重要贡献。

https://doi.org/10.1016/i.cell.2025.04.035

制版人： 十一

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