上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
疼痛是人们就医的首要原因，仅背痛一项就影响着全球超过 6 亿人。尽管存在使人成瘾的风险，阿片类药物在美国仍被广泛用于术后和严重疼痛的治疗。鉴于阿片类药物使用障碍造成的巨大经济负担和社会影响，美国联邦医疗保健机构已将开发更安全的替代品列为优先事项。
在过去的三十年里，疼痛研究一直致力于靶向外周感觉神经元中的离子通道，尤其是电压门控钠通道 Nav1.7 和 Nav1.8。尽管这种方法已取得一些成效，但鉴于中枢敏化在广泛性慢性疼痛中的作用，更有效的慢性疼痛治疗方法可能需要同时靶向外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）。
G 蛋白偶联受体（GPCR）在外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）中均有广泛表达，是药物作用靶点中最大的家族，其中包括镇痛药物靶点。
2025 年 5 月 19 日，杜克大学医学中心纪如荣教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain 的研究论文。
该研究开发了一种试验性止痛药物——SBI-810，能够提供强效镇痛效果，缓解急性或慢性疼痛，比阿片类药物作用更精准，靶向大脑中的神经降压素受体-1（NTSR1） ，但 只激活特定的镇痛信号 β-arrestin2，从而避免了成瘾性等严重副作用。
纪如荣教授表示，SBI-810这种化合物令人兴奋之处在于，它既具有镇痛作用，又不属于阿片类药物 。团队目前已申请多项相关专利，并将尽快开展人体临床试验。
G 蛋白偏向性激动剂已被证明可通过规避 β-arrestin2（βarr2）信号传导来增强阿片类药物的镇痛作用。之前的研究显示，SBI-553 作为神经降压素受体-1（NTSR1）的正向变构调节剂，偏向 β-arrestin2 信号传导，在小鼠中可减轻精神兴奋剂的作用。
在这项最新研究中，研究团队证明， SBI-553 的类似物SBI-810，通过全身给药和局部给药，在术后疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛的啮齿动物模型中表现出强大的抗伤害性作用。
SBI-810 的镇痛作用需要 NTSR1 和 βarr2，但不需要 NTSR2 或 βarr1。从机制上来说，SBI-810 抑制脊髓伤害性神经元的兴奋性突触传递，抑制 NMDA 受体和细胞外调节信号激酶（ERK）信号传导，降低初级感觉神经元表面 Nav1.7 的表达和动作电位的发放，并减弱 C 纤维的反应。从行为学角度来看，它能降低阿片类药物诱导的动物模型的条件性位置偏好，还缓解便秘、耐受性增强等常见副作用，并减轻阿片类药物的戒断症状。
该研究的核心发现：
SBI-810 是 β-arrestin2 偏向性神经降压素受体-1 （NTSR1）变构调节剂；
全身或局部注射给药 SBI-810 可抑制啮齿动物模型中的急性和慢性疼痛；
SBI-810 能够阻断背根神经节和脊髓神经元的外周及中枢敏化作用；
SBI-810 可减轻阿片类药物滥用，且不会损害运动和认知功能。
这些发现突显了 NTSR1 偏向性变构调节剂作为一种有前景的、非成瘾性的止痛治疗策略，可用于急性和慢性疼痛管理，其作用机制涉及外周神经系统和中枢神经系统两个方面，这解释了它在发挥强效镇痛作用的同时又精准到足以避免成瘾性等副作用带来的伤害。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00508-2
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