针对隐藏在大脑中的 “定时炸弹”，创新蛋白降解分子有望填补致命肿瘤的治疗空白！

编者按：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统中最具侵袭性的恶性肿瘤之一。在接受了手术、放疗和化疗等标准治疗之后，患者的整体生存状况仍不甚理想，这一现状凸显了该领域迫切的未竟临床需求。

近期，

Journal of Medicinal Chemistry

隐藏在大脑中的“定时炸弹”

GBM作为中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤类型之一，其临床治疗面临严峻挑战：患者确诊后的中位总生存期（mOS）仅12～15个月，五年生存率不足5%，这一生存数据在过去数十年间几乎未见显著改善。尽管近年来癌症研究领域的技术革新为GBM的分子机制解析带来了突破性进展，但如何将这些基础研究成果转化为切实的临床获益，仍是神经肿瘤学领域亟待解决的关键问题。

在GBM的免疫逃逸机制中，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）发挥着双重调控作用：

一方面，作为色氨酸代谢过程中的关键酶，IDO1可将色氨酸代谢为下游的犬尿氨酸。体外研究结果表明，低水平的色氨酸或高水平的犬尿氨酸会抑制T细胞的功能，甚至诱导T细胞死亡。

但另一方面，越来越多的证据表明，IDO1还可能通过非酶效应介导免疫抑制。值得注意的是，IDO1在在多种恶性肿瘤（包括GBM）中普遍过表达，且与患者的不良预后显著相关。

然而，过去十余年间以IDO1为靶点的小分子抑制剂临床试验未能给患者带来显著的生存获益。研究人员推测：传统酶活性抑制策略可能仅能部分阻断IDO1的免疫抑制功能，但它的非酶依赖机制仍可持续发挥作用。因此，若要彻底解除IDO1介导的免疫抑制，必须同步靶向其酶活性和非酶功能。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技术展现出独特优势：通过直接清除IDO1蛋白，可同时阻断其双重作用机制，从而为GBM的治疗提供全新解决方案。

PTOTAC让“老”靶点焕发新生

PROTAC是一种创新的小分子药物形式，能够通过特殊的机制来选择性地降解致病蛋白质。这种机制涉及将目标蛋白质招募到E3泛素连接酶上进行泛素化修饰，进而使其通过细胞的蛋白酶体途径被降解。PROTAC由两个配体组成，它们通过一个连接子相连：一个配体专门与目标蛋白结合，而另一个配体则负责与E3连接酶结合。当目标蛋白和E3连接酶被招募到足够近的距离时，后者将催化目标蛋白的泛素化过程，进而导致其被蛋白酶体降解。

相较于传统的小分子药物，PROTAC药物发现策略具有几项显著优势，包括更高的选择性和对先前被认为“不可成药”的蛋白质靶点的攻击能力。经过数十年的技术演进，PROTAC已从实验室概念发展为具有明确临床价值的治疗策略，目前多个进入临床研究的PROTAC分子充分验证了这一技术的转化潜力。此外，PROTAC还可以作为一种有效的研究手段，通过精确清除特定蛋白，深入解析目标蛋白的生物学功能及其非经典作用机制。

这种双重价值在IDO1靶向治疗中表现得尤为突出：设计靶向IDO1的PROTAC既能全面阻断其酶催化活性和非酶依赖性免疫抑制功能，又可为阐明IDO1在肿瘤微环境中的复杂调控网络提供有力工具。

新型IDO1靶向PROTAC的诞生

2022年，该研究团队成功开发了一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612，该分子创新性地将高选择性IDO1抑制剂BMS-986205作为IDO1靶向配体，与E3泛素连接酶中的底物受体蛋白cereblon（CRBN）通过连接子共价结合。

体外实验证实，NU223612通过腹腔给药后能在脑组织中达到2 μM的有效浓度，并在颅内胶质母细胞瘤小鼠模型中成功降解IDO1蛋白，显著延长了模型动物的生存期。基于这些积极结果，研究团队着手对该先导化合物进行优化，重点提升其对IDO1的降解效率，同时改善其血脑屏障穿透能力和整体药代动力学特征。

这项研究采用系统化的模块优化策略，针对先导化合物NU223612的三个核心结构单元——CRBN配体、连接子和IDO1靶向配体分别进行结构修饰。通过这种设计策略，研究人员得以全面评估各结构单元对药物分子效力、效能及生物利用度的具体影响，为开发具有理想药效和药代特性的脑靶向IDO1降解剂奠定基础。

基于分子建模分析，研究团队首先系统考察了连接子取代位置对降解活性的影响，发现CRBN和IDO1配体连接方式的微小改变即可显著影响降解效力。这一发现促使研究人员将优化重点转向连接子刚性改造，先后设计合成了PROTAC 10-13及进一步优化的18、19系列分子。

通过体外降解实验分析，研究人员发现连接子组成及其与E3连接酶/IDO1配体的结合模式共同决定了PROTAC的降解效率。在保持刚性骨架的基础上，团队对连接子结合到IDO1配体/CRBN配体的取代基进行精细优化，成功获得两个具有显著降解性能提升的先导化合物：PROTAC 20和PROTAC 21。这两个分子在多种人源肿瘤模型中展现出广谱降解活性，包括七种不同来源的恶性肿瘤细胞，且其作用机制严格依赖CRBN介导的泛素-蛋白酶体系统。

▲先导化合物分子结构及IDO1降解特征（图片来源：参考资料[1]）

药代动力学分析表明，先导化合物PROTAC 21（代号：NU227326）表现出更优的血浆半衰期（5.7小时）和脑组织滞留性，而PROTAC 20（代号：NU227327）具有更强的血脑屏障穿透能力（脑/血浆暴露比达10%）。蛋白质组学分析进一步证实，这两个先导化合物分子均保持高度选择性，仅诱导不超过5种非靶蛋白的降解。这些发现为后续开发兼具高效降解活性和良好脑部暴露特性的IDO1 PROTAC分子提供了重要结构参考。

基于当前研究成果，研究团队下一步将重点评估NU227326在免疫活性GBM动物模型中的治疗潜力，系统考察该化合物在整个疾病进展过程中对肿瘤微环境及免疫调控网络的动态影响，这些工作将为我们深入理解IDO1 PROTAC在GBM治疗中的作用机制指明新的方向。

参考资料：

[1] Monsen, Paige J et al. “Rational Design and Optimization of a Potent IDO1 Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC).” Journal of medicinal chemistry vol. 68,4 (2025): 4961-4987. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c00026

[2] Dewdney, B., Jenkins, M.R., Best, S.A. et al. From signalling pathways to targeted therapies: unravelling glioblastoma’s secrets and harnessing two decades of progress. Sig Transduct Target Ther 8, 400 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01637-8

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