Neuron：动情影响认知？加州大学团队揭示动情周期调控海马神经可塑性机制

在动物行为学实验中，传统食物奖励常因颗粒过硬、易碎、尺寸不匹配实验设备（如MED、上海欣软的标准斯金纳箱、自给药箱、触屏/五孔触鼻实验箱及迷宫装置），或动物适口性差等问题导致实验中断。针对这些痛点，我们推出行为专用饵料，其颗粒硬度适中、结构完整，精准适配实验箱食物奖励器，避免卡顿与浪费。专用饵料显著提升动物进食意愿，确保实验连续性和数据可靠性。该饵料广泛适用于多种行为学场景，解决科研人员因饵料问题引发的实验效率低下难题。欢迎有需求的老师联系订购，助力实验高效推进！

动情周期对哺乳动物海马CA1区神经元具有显著影响，但动情周期如何在体内调控树突棘动态和海马空间编码功能仍然是一个谜。

基于此，2025年5月13日，美国加利福尼亚大学Michael J. Goard研究团队在Neuron杂志发表了“The estrous cycle modulates hippocampal spine dynamics, dendritic processing, and spatial coding”揭示了动情周期调节海马树突棘动态、树突信息处理和空间编码。

作者使用了一种定制的海马微型内窥镜结合双光子钙成像技术追踪了雌性小鼠多个动情周期中CA1锥体神经元的变化。发现动情周期的不同阶段对树突棘的动态变化具有显著影响：当雌激素水平最高的动情前期时，树突棘密度达到峰值。这些形态学变化与胞体与树突之间的耦合增强以及逆行性动作电位更深入地侵入顶树突相一致。最后，在小鼠进行空间导航任务的过程中追踪CA1神经元的响应特性，发现动情前期的空间位置野稳定性更高，这种现象在单个神经元和神经元群体层面都表现明显。这些研究结果表明，动情周期驱动了海马神经元大规模的结构和功能性可塑性变化，而这些变化对于学习与记忆至关重要。

图一 树突棘密度在纵向（时间）尺度上受到动情周期阶段的调控

啮齿类动物的动情周期持续4到5天，分为四个阶段：间情期、动情前期、动情期和动情后期，这一周期与人类28天月经周期中的激素波动相对应。在月经周期中，雌二醇水平在卵泡期逐渐升高，在排卵前达到峰值（对应于间情期和动情前期），随后在黄体期开始时迅速下降（对应于动情期）。作者通过生理盐水冲洗收集阴道上皮细胞并根据角化上皮细胞、有核上皮细胞和白细胞的相对比例进行分类。然而，这种方法本质上具有一定的主观性，并已被证明存在不同检查者之间的判断差异。CA1区锥体神经元顶树突上的树突棘密度会随着动情周期发生显著变化。这些离体研究显示了激素对突触密度的强烈调节作用，但无法追踪同一树突棘在动情周期中的变化。体内双光子成像技术使得这种纵向追踪成为可能。作者使用了长期植入的玻璃微内窥镜实现对CA1顶树突的光学观察，为了在减少背景干扰的同时观察树突棘形态，使用了Thy1-GFP-M小鼠，它们在大脑皮层和海马的一小部分锥体神经元中表达绿色荧光蛋白。为了分辨树突上的单个棘结构，在多个轴向平面上采集图像，并通过加权平均生成合成投影。树突棘可分为四种主要形态类型：丝状伪足、细棘、短棘和蘑菇棘。根据形态参数，通过决策树对棘进行分类，并评估其在不同动情周期阶段的密度和更新情况。作者发现树突棘主要在高雌二醇阶段（动情前期）增加，在低雌二醇阶段（动情期）减少。在来自6只小鼠的21段树突样本中，树突棘密度随动情周期阶段显著波动。结果显示，在动情前期，棘密度比各阶段平均水平增加，而在动情期减少。间情期和动情后期的棘密度与整体平均值相比没有显著差异。这些效应在不同树突和不同小鼠之间保持一致并且不受棘距胞体距离的影响。动情周期对不同类型的树突棘影响不同。细棘和短棘的密度表现出显著变化，而蘑菇棘密度在整个周期中保持稳定。丝状伪足仅占总棘的3%，并且其密度在动情周期中也没有明显变化。综上所述，这些发现揭示出动情周期会引起树突棘密度的显著、阶段依赖性的波动，这种波动主要体现在细棘和短棘上，而这两类棘很可能对兴奋性输入和神经元信息处理起到重要作用。

图二 树突棘属性在动情周期中动态变化

对树突形态的纵向监测可以深入研究在动情周期中树突棘动态变化的细节。作者首先测量了所有树突棘的存活比例随时间的变化情况。经过连续10次记录（共5天），第一次记录中存在的树突棘中有82.2%仍然存在，与之前在混合性别小鼠群体中的测量结果一致。接着，分析了在动情前期出现的树突棘的稳定性，仅选择那些在之前的间情期阶段不存在、并且在其出现后完成了整个周期追踪的棘结构。进入动情期后，这些新增棘中约有52.7%迅速被修剪，但仍有35.9%在10次记录后依然存在。这表明，虽然大多数在动情前期新增的棘会在动情期消失，但有一部分会持续存在，并整合进功能性的突触网络中。为了进一步考察动情前期新增棘的稳定性，将它们分为两类：短暂型（在下一个周期完成前被修剪）和稳定型（在整个后续周期中持续存在）。与总体树突棘群体相比（总体中包括3%丝状伪足、31%细棘、45%短棘和21%蘑菇棘），短暂型棘中含有更多的细棘和丝状伪足，而蘑菇棘的比例较低。相反地，稳定型棘中短棘的比例更高，蘑菇棘的比例更低。值得注意的是，与短暂型棘相比，稳定型棘中细棘的比例减少了13.1%，而短棘的比例增加了13.9%，这表明细棘比短棘更容易被修剪。为了量化不同类型棘的稳定性差异，分析了每次记录中各类棘的更新百分比，发现其稳定性从低到高依次为：丝状伪足、细棘、短棘和蘑菇棘。转换矩阵显示，在由间情期向动情前期过渡时，棘更倾向于从不稳定的类型转变为较稳定的类型；而在由动情前期向动情期过渡时，棘更可能被完全修剪，而不是转变为更不稳定的类型。那些稳定存在的动情前期新增棘，在后续周期中表现出长度、宽度和亮度的逐渐增加。这些发现表明，除了树突棘的生成和修剪之外，动情周期驱动的形态学变化也可能改变海马神经环路中的功能性连接。

图三 环境线索的变化会引发CA1位置细胞的重新映射

已有研究表明，树突钙动力学的调节可能会重塑海马CA1区的位置野和群体活动，作者在动情周期的不同阶段，对正在主动导航的头部固定小鼠中大量位置细胞进行了成像。为了在头部固定的条件下实现这一目标，使用了两种具有不同视觉和触觉线索的“浮动”环境，以在同一环境中诱发稳定的位置细胞活动，并在不同环境之间引发重新映射。以往研究表明，位置细胞约占小鼠CA1神经元总数的20%–30%。为了最大化成像视野中的细胞数量，通过手术植入玻璃套管，并对CA1细胞体层进行双光子成像，从而捕捉到大量位置细胞用于进一步分析。由于之前的研究表明，动物对特定环境背景的学习大约在暴露21天后达到高峰，因此在正式记录前，小鼠已在浮动环境中适应了21天，包括头部固定训练和水奖励训练。实验在一个黑暗房间中进行，以减少远端环境线索的影响。为了提供一个统一的空间参考以分析重新映射情况，两个环境中共用一个水奖励点，并设置了相同的视觉和触觉提示（星形标志和底部凹槽）。在成像前，小鼠自由探索每个环境20分钟，两次探索之间在家中笼子休息5分钟。在成像过程中，小鼠先在A环境中连续跑动10圈，然后回到家中笼子休息5分钟，再重复这一流程在B环境中进行，最后再次返回A环境（A > B > A′）。为了测量运动过程中的位置信息，使用磁性追踪系统将环境空间位置与神经活动信号对齐。位置细胞在多个跑步轨迹中表现出清晰、稳定的活动区域，始终在圆形轨道上的特定位置激活。当平均所有轨迹的数据时，在A环境中具有特定偏好角度的位置细胞，在进入B环境后改变了其偏好位置，而在重新进入A环境时又恢复到了原来的偏好位置。从群体水平来看，CA1位置细胞覆盖了整个圆形轨道的长度，在A环境与B环境之间发生了整体重新映射，而在再次进入A环境时保持了原有的表征模式。这些结果表明，尽管两个环境的轨道几何结构完全相同，但提供的视觉和触觉线索已经足以在整个CA1位置细胞群体中引发全局性的重新映射。

总结

作者的研究结果表明，自然周期性变化的内分泌因素是空间记忆环路的强大调节者。这些发现强调了在神经科学研究中必须考虑激素影响的重要性，并为未来探索内分泌节律、突触可塑性与认知之间相互作用的研究铺平了道路。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.04.014