APOLLO研究登刊，靶免方案有望成为晚期HCC患者一线治疗新选择 |《柳叶刀·肿瘤学》

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APOLLO研究结果一文带你全面了解。

撰文：山顶上的小石头

根据中国国家癌症中心公布的数据，2022年我国新发肝癌病例约36.77万例，死亡病例约31.65万例[1]。由于肝脏的高代偿性，且症状上缺乏特异性，患者在初诊时往往即为晚期，失去了接受根治性手术的机会。在晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗中，虽然靶免联合的策略取得了突破性的进展，但尚不足以满足患者的治疗需求。

在Ib/II期AK105-203研究[2]中，初步证实了安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗HCC的疗效及安全性。在此背景下，一项由复旦大学附属中山医院樊嘉院士和中国人民解放军总医院焦顺昌教授牵头的随机、开放、平行对照III期研究（APOLLO研究）[3]在全国79家中心开展。5月8日，APOLLO研究全文发表于

The Lancet Oncology

图1：研究首页

研究设计

作为一项随机对照、开放标签的多中心研究，APOLLO研究评估了安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期HCC的疗效及安全性。

在入组人群上，本研究选择了未接受过系统治疗的晚期HCC患者，BCLC分期C期或不适合接受局部治疗的B期，Child-Pugh肝功能分级为A级或B7，并按照2：1的比例随机分配至：

• 联合治疗组（n=433，安罗替尼：10mg，po，pd，d1-d14；派安普利单抗：200mg，IV，Q3W）；

• 索拉非尼组（n=216，索拉非尼：400mg，po，BID）。

根据是否存在大血管侵犯和/或肝外转移、基线甲胎蛋白（AFP）（＜400ng/mL vs ≥400ng/mL）及ECOG状态（0 vs 1）进行分层。研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

图2 研究设计

所有入组患者每21天为一个治疗周期，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。在停止治疗后，对患者进行安全性监测，每8周进行一次生存随访，直至死亡。当出现不良事件时，研究者可根据方案或标准临床实践决定是否调整剂量。具体而言，允许减少安罗替尼和索拉非尼的剂量，但不允许减少派安普利单抗的剂量，因为免疫相关不良事件与PD-1抑制剂的剂量无关；允许因毒性而中断或中止派安普利单抗、安罗替尼或索拉非尼的治疗。

研究结果

1

基线特征

从2020年8月至2023年6月，共有649例患者纳入本研究，其中联合治疗组433例，索拉非尼组216例，两组基线基本均衡。患者的中位年龄为57岁，8%的患者Child-Pugh B级，近一半的患者在基线时AFP≥400ng/mL（49%，n=319），84%为HBV阳性，80%存在大血管侵犯和/或肝外转移，其中仅存在大血管侵犯的比例为41%。APOLLO研究入组人群的大血管侵犯比例更加贴近真实世界数据，其结果对于晚期HCC患者的临床诊疗具有关键意义。

图3 患者基线

2

结果解读

联合治疗组和索拉非尼组的PFS中位随访时间分别为6.2个月和4.2个月，OS中位随访时间分别为15.3个月和14.5个月。相较于索拉非尼组，联合治疗组显著提升PFS及OS。IRC评估的中位PFS分别为6.9个月（95%CI 5.8-8.0）和2.8个月（95%CI 2.7-4.1）[HR 0.52（95%CI 0.41-0.66）；p<0.0001]，疾病进展风险降低48%；中位OS分别为16.5个月（95%CI 14.7-19.0）和13.2个月（95%CI 9.7-16.9）[HR 0.69（95%CI 0.55-0.87）；p=0.0014]，死亡风险降低31%。

图4 IRC在最终分析时评估的两个治疗组中PFS Kaplan-Meier曲线（截止2023年6月）

图5 二次中期分期两个治疗组中OS Kaplan-Meier曲线（截止2021年1月）

事后分析显示，安罗替尼联合派安普利单抗在大部分亚组中都实现了PFS和OS的明确获益，尤其是在大血管侵犯和/或远处转移以及基线AFP≥400ng/mL的人群中，获益更为显著。

图6 事后分析中IRC评估的PFS森林图

图7 事后分析中IRC评估的OS森林图

安全性方面，两组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为50%和48%，其中最常见的≥3级TRAEs主要有高血压（联合治疗组17% vs 索拉非尼组10%），血小板计数降低（9% vs 6%），中性粒细胞计数降低（6% vs 3%），白细胞计数降低（6% vs 3%），胆红素升高（5% vs 2%），天冬氨酸氨基转移酶升高（4% vs 6%），掌跖红肿综合征（2% vs 8%）。免疫相关不良事件（irAEs）方面，联合治疗组的发生率为24%（n=103），≥3级irAEs发生率为6%（n=28），其中13%（n=54）需要使用系统性类固醇激素治疗进行管理。

总体而言，APOLLO试验达到了共同主要终点的有效性阈值。与索拉非尼相比，安罗替尼联合派安普利单抗显著延长了晚期HCC患者一线治疗的PFS及OS，且安全性可控，并进一步验证了多靶点TKI联合ICIs作为不可切除HCC一线治疗方案的应用价值。该联合方案在免疫相关毒性方面的安全优势，使得在预后较差的晚期人群中保有良好的获益风险平衡，有望成为潜在的获益选择。

参考文献：

[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[2]Ren Z, Xu J, et al. ORIENT-32 study group. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977-990.

[3]Zhou J, Bai L, Luo J, et al. Anlotinib plus penpulimab versus sorafenib in the first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (APOLLO): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 May 8:S1470-2045(25)00190-1.

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本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：Sheep

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