Cell Rep Med丨李疆/麦海强/陈秋燕揭示新型双阴(DN)Treg在免鼻咽癌患者TIL免疫治疗抵抗中的作用

自体肿瘤浸润T淋巴细胞（Tumor-infiltrating T lymphocyte，TIL）免疫治疗是一种具有高抗原特异性、低副作用和安全性好的过继性细胞免疫疗法，在实体瘤的治疗中展现出显著优势【1】。李疆/麦海强/陈秋燕教授团队先前完成的I期临床试验结果表明TIL免疫治疗在晚期鼻咽癌中具有较高的安全性和良好的客观临床反应，并且回输TIL患者体内有持续抗肿瘤（EBV抗原）特异性杀伤T细胞的扩增【2】。然而，在后续的高风险（pEBV-DNA>4000）晚期鼻咽癌患者的随机对照双臂同步放化疗（CCRT）联合TIL治疗的II期临床试验中，仅有少部分患者显示出临床获益【3】。因此，如何精准筛选TIL免疫治疗获益的鼻咽癌患者及提高TIL免疫治疗临床疗效是TIL疗法的关键挑战。

CD4+FOXP3+经典的调节性T细胞（Treg）通常在抗肿瘤免疫中发挥抑制作用，但鼻咽癌肿瘤组织的CD4+FOXP3+T细胞频率与患者的良好预后呈正相关【4】。CD3+CD4-CD8- 双阴（double negative，DN）T细胞是一类表达CD3但不表达CD4和CD8共受体的T细胞亚群。既往研究表明（DN）T细胞与自身免疫性疾病密切相关，具有Treg的特征以及显著的免疫抑制功能【5】。但是，CD3+CD4-CD8-（DN）T细胞在抗肿瘤免疫中的功能和机制尚未明确。

近日，中山大学肿瘤防治中心李疆教授、麦海强教授以及陈秋燕教授在Cell Reports Medicine杂志上在线发表了题为Tumor-infiltrated double-negative regulatory T cells predict outcome of T cell-based immunotherapy in nasopharyngeal carcinoma的研究论文，研究团队发现鼻咽癌TIL产品中的CD3+CD4-CD8-（DN）T细胞频率与TIL免疫治疗的不良预后相关，能够通过IL10、TGFβ、Fas-FasL等信号通路抑制CD8+TIL的增殖和肿瘤杀伤作用，从而削弱TIL免疫治疗的临床疗效。这项研究为预测和提升TIL免疫治疗的临床疗效提供了有力证据，并揭示了（DN）TIL在TIL免疫治疗中的免疫抑制作用。

具体的研究中，研究者通过对26例晚期高危鼻咽癌患者的TIL产品进行单细胞转录组测序，绘制鼻咽癌TIL产品的单细胞转录组图谱，发现鼻咽癌TIL产品的细胞亚群组成存在异质性，主要由大量CD8+ TIL和少量CD4+及（DN） TIL组成。同时研究者发现（DN）TIL细胞与TIL免疫治疗不良的临床疗效相关。进一步研究发现TIL产品中（DN）TIL细胞频率与CD8+ T细胞及其亚群频率呈显著负相关。在机制上，研究者发现（DN）TIL细胞能够通过IL10、TGFβ、Fas-FasL等信号通路抑制CD8+ TIL细胞的增殖能力和肿瘤杀伤作用，（DN）TIL具有与与常规CD4+ iTreg细胞相似的抑制作用，从而削弱TIL免疫治疗的临床效果。另外，研究者通过基因拟时序及肿瘤微环境BULK RNA测序分析提示了鼻咽癌微环境转录组特点对（DN）TIL转变为新型Treg细胞的重要作用，且EBV抗原表达与（DN）Treg的频率扩增有重要的相关性，提示高血浆EBV拷贝数的患者存在TIL免疫治疗的抵抗性。

最后，研究者通过对治疗前的肿瘤组织进行转录组测序，发现MHC class II等9个免疫相关基因集的评分与患者的临床预后相关，同时治疗前肿瘤组织的转录特征能够影响TIL产品的细胞组成。另外，还鉴定出了TNFRSF18等14个T细胞内源基因与患者的临床预后相关，提示这些预后相关的T细胞内源基因可能是优化TIL免疫治疗临床疗效和推动TIL疗法迭代升级的潜在靶点。

综上所述，这项研究发现鼻咽（DN）TIL频率与TIL免疫治疗抵抗性相关，能够限制CD8+ T细胞的体外扩增和肿瘤杀伤能力，并与鼻咽癌TIL免疫治疗的不良预后相关。这提示在当前的鼻咽癌TIL免疫治疗可通过结合患者pEBV-DNA拷贝数、TIL产品中（DN）TIL频率及T细胞内源基因簇的表达水平进行疗效预测；同时，为EBV感染通过改变T细胞触发肿瘤免疫逃逸及治疗抵抗的研究提供了新的方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102096

制版人：十一

参考文献

1.Restifo, N.P., M.E. Dudley, and S.A. Rosenberg, Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response.Nat Rev Immunol,2012.12(4): p. 269-81.

2.Li, J., Q.Y. Chen, J. He, et al., Phase I trial of adoptively transferred tumor-infiltrating lymphocyte immunotherapy following concurrent chemoradiotherapy in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma.Oncoimmunology, 2015.4(2): p. e976507.

3.Liang, Y.J., Q.Y. Chen, J.X. Xu, et al., A phase II randomised controlled trial of adjuvant tumour-infiltrating lymphocytes for pretreatment Epstein-Barr virus DNA-selected high-risk nasopharyngeal carcinoma patients.Eur J Cancer, 2023.191: p. 112965.

4.Zhang, Y.L., J. Li, H.Y. Mo, et al., Different subsets of tumor infiltrating lymphocytes correlate with NPC progression in different ways.Mol Cancer, 2010.9: p. 4.

5.Fischer, K., S. Voelkl, J. Heymann, et al., Isolation and characterization of human antigen-specific TCR alpha beta+ CD4(-)CD8- double-negative regulatory T cells.Blood, 2005.105(7): p. 2828-35.

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