Nature | 填补全球遗传图谱关键空白！宿兵/张亚平/孔庆鹏系统性分析东南亚人群基因组多样性及演化进程

东南亚大陆（MSEA）地处南亚、东亚与东南亚岛屿交接地带，孕育了超过3亿人口；作为多文明交融的关键枢纽，其具有丰富的民族、语言与文化多样性。遗传学研究已证实，该地区存在高度遗传多样性与复杂的群体结构，但在全球基因组研究中，MSEA人群的遗传数据仍长期处于边缘化地位，代表性严重不足。这种数据缺失不仅制约了对人类演化历史的完整理解，也限制了区域精准医学的发展。

为填补这一空白，中国科学院昆明动物研究所与泰国、柬埔寨等东南亚多国科研机构合作，发起"中国西南与东南亚人类学联合研究联盟（CASEAC）"，旨在通过深度全基因组测序（WGS），系统性揭示东南亚大陆人群的遗传多样性图谱。

近日，中国科学院昆明动物研究所宿兵、张亚平、孔庆鹏团队等在Nature上发表了题为“Genome diversity and signatures of natural selection in mainland Southeast Asia”的文章，展示了CASEAC联盟首次研究成果。研究团队通过深度短读长测序分析了30个MSEA族群中3,023个个体，并对37个代表个体进行长读长全基因组测序，构建了目前最完整的东南亚人群基因组数据集SEA3K（第一阶段）。该研究共鉴定出7,959万个小变异和96,384个结构变异（SV），其中2,283万个小变异和24,622个SV为首次发现；揭示了MSEA人群独特的遗传结构、自然选择特征及古代人类基因渗入模式，为理解人类进化与疾病遗传基础提供了关键资源。

文章发表在

Nature

研究概要

首先，研究团队对MSEA五大语系、30个族群（含24个原住民族群）3,023例个体进行深度短读长全基因组测序，对37例具有代表性的个体进行长读长全基因组测序，构建了东南亚首个大规模整合基因组数据集SEA3K。经严格质控，共识别出7,959万个小变异，包括6,535万单核苷酸变异（SNV）和1,424万短插入/缺失（indels），以及96,384个SV，包括38,531个缺失、55,073个插入、134个重复、920个倒位和1,726个复杂SV。

值得注意的是，SEA3K数据集中2,283万个小变异和24,622个SV为全球首次报道，其中98.77%小变异为低频变异（AF≤0.01），78.0%SV位于基因间区或内含子区，19,438个SV与调控区域重叠，这体现了东南亚人群独特的遗传多样性。

利用SEA3K数据集，研究团队还构建了一个高质量基因型插补参考panel（SEA3K panel）。在MSEA人群中，SEA3K panel准确性显著优于国际通用的1KGP和TOPMedpanel，其将误差率降低了30%-100%，为区域关联研究提供了高效工具。

图1. SEA3K基因组变异统计

主成分分析（PCA）显示，MSEA群体与东亚人群存在遗传亲和性，且MSEA人群遗传分布与地理距离分布显著相关，北部族群与东亚人群遗传亲缘关系更近，而南部族群与南亚及大洋洲人群存在基因交流。此外，大多数MSEA人群不按语系聚集，这表明了该群体具有涉及基因混合和语言转换的复杂历史。

群体结构分析（ADMIXTURE）显示，MSEA人群呈现高度遗传异质性。MSEA和东亚人群共享四个主要遗传成分：红色成分在MSEA占主导，深绿色成分与新石器时代中国南方农耕人群扩张相关，黄色成分与青藏高原及西南少数民族迁徙有关，绿色成分则反映古代共同祖先。连锁不平衡（LD）衰减模式和群体历史动态分析（MSMC2）进一步揭示，MSEA人群在末次冰期经历持续瓶颈效应，在近万年内农业扩张时实现快速增长。

图2.MSEA人群的遗传结构和群体历史

接下来，研究团队评估了MSEA群体中自然选择的全基因组特征，并计算了复合多信号（CMS）评分，最终鉴定出44个强达尔文正向选择基因组区域，共涵盖89个基因，其中81%为新发现候选基因。这些基因主要与身体或生理指标、免疫或炎症反应、新陈代谢、神经系统和心血管系统等相关。

最显著的自然选择区域是染色体1q21.3区域（443kb），该区域具有262个MSEA特异性富集SNVs，涉及毛发形态发生（TCHHL）和皮肤屏障功能（FLG）基因。SV选择分析发现，7,439bp的PEX14内含子缺失在MSEA人群中的频率为14.0%，其可能通过影响染色质开放区域调控骨密度和毛发特征。

图3. MSEA人群中正向选择基因组信号

古基因渗入分析显示，MSEA群体平均携带62.82 Mb古人类序列，其携带的尼安德特人序列含量介于东亚与南亚人群之间，而携带的丹尼索瓦人序列含量接近东亚人群、高于南亚人群。丹尼索瓦人序列在MSEA人群中的渗入模式呈现显著异质性：13个族群表现为单次渗入，而越南VIKI等族群存在两次独立渗入事件，柬埔寨CMLA族群甚至检测到三次不同来源的渗入信号，这提示MSEA可能是古人类与丹尼索瓦人多次杂交的热点区域。此外，古人类序列渗入片段富集于代谢和免疫相关基因。

图4. MSEA人群的古基因渗入图谱

研究团队还对SEA3K数据集进行临床变异注释，在MSEA人群中鉴定出604个致病变异，其中10个高频变异在其他地区罕见，提示需结合区域遗传背景重新评估疾病风险。此外，189个新型纯合蛋白截断变异（PTVs）涉及糖尿病、癫痫等疾病相关基因，凸显东南亚人群独特的疾病遗传基础。

综上所述，该研究首次系统解析了MSEA人群的基因组多样性，填补了全球遗传图谱的关键空白。该研究结果不仅丰富了人类基因组多样性图谱，更为解析东南亚族群迁徙史、遗传适应机制及复杂疾病关联提供了关键数据基础，凸显了区域群体研究在人类遗传学中的核心价值。

目前，CASEAC联盟已经开始了SEA3K研究的第二阶段，即SEA10K，该阶段将更详细地研究东南亚更大、更广泛人群（包括东南亚岛国人群）的遗传模式；推动演化医学与精准医疗的深度融合，助力解决东南亚乃至全球人群的健康挑战。

参考文献：

1.He, Y., Zhang, X., Peng, MS. et al. Genome diversity and signatures of natural selection in mainland Southeast Asia. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08998-w

2.https://kiz.cas.cn/xwzx/kydt/202505/t20250514_7654053.html

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