NEJM丨肿瘤浸润性克隆性造血

撰文丨菠萝西瓜

潜能未明的克隆性造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential，CHIP）是一种普遍存在的与年龄相关的疾病，涉及源自体细胞突变的造血干细胞且无血液系统疾病的血细胞扩增。CHIP会增加患血液系统癌症和慢性炎症性疾病（例如心血管疾病、慢性阻塞性肺病和慢性肝病）的风险。CHIP还与肺癌发病率增加以及实体瘤患者死亡风险增加有关。在患有CHIP的患者的实体瘤组织中检测到了CHIP衍生的免疫细胞，在非小细胞肺癌（NSCLC）中富集，它们有可能改变局部微环境并影响肿瘤演变。尽管超过20%的癌症患者患有CHIP，但具有CHIP突变的肿瘤浸润免疫细胞对肿瘤进展和患者预后的影响仍然知之甚少。由此，本研究将肿瘤内存在高变异等位基因频率（VAF）的CHIP突变定义为肿瘤浸润性克隆性造血（Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis，TI-CH），并确定了来自真实世界队列的421例早期NSCLC患者和49,351例涵盖75种癌症类型的患者中TI-CH的患病率，研究了其与患者预后的关联，并使用肺癌临床前模型评估了其功能性作用。

近日，来自英国Francis Crick Institute的Charles Swanton教授携团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Tumor-Infiltrating Clonal Hematopoiesis。本项研究发现，TI-CH增加了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险，以及实体瘤患者的全因死亡风险。TI-CH重塑了肿瘤免疫微环境，并加速了肿瘤类器官的生长，这些发现支持衰老相关的血液克隆增殖在癌症进化中的作用。

本研究对TRACERx研究中421例早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和MSK-IMPACT泛癌症队列中的49,351例患者进行了CHIP和TI-CH的鉴定。随后深入研究了TI-CH与生存和疾病复发的相关性，并评估了TET2突变型CHIP对肺癌生物学特征的功能性影响。结果表明，在患有NSCLC的患者中，42%的CHIP患者患有TI-CH。TI-CH独立地预测了死亡或复发风险的增加，与没有CHIP的患者相比，校正后的风险比为1.80（95% CI，1.23至2.63），与没有TI-CH的CHIP患者相比，校正后的风险比为1.62（95% CI，1.02至2.56）。在患有实体瘤的患者中，26%的CHIP患者患有TI-CH。TI-CH导致的全因死亡风险是没有TI-CH的CHIP患者的1.17倍（95% CI，1.06至1.29）。其中TET2突变是TI-CH最强的遗传预测因子。这种突变增强了单核细胞向肺肿瘤细胞的迁移，促进了小鼠体内富含髓系的肿瘤微环境，并促进了肿瘤类器官的生长。

由此，本研究发现，TI-CH增加了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险，以及实体瘤患者的全因死亡风险。TI-CH重塑了肿瘤免疫微环境，并加速了肿瘤类器官的生长，这些发现支持衰老相关的血液克隆增殖在癌症进化中的作用。（本研究由皇家学会等资助）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2413361

制版人：十一

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