上海
【导读】PLK1信号传导驱动肿瘤恶性发展和化疗耐药性，这是尚未得到满足的临床需求。
5月12日，广西师范大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Pharmacological inhibition of PLK1/PRC1 triggers mitotic catastrophe and sensitizes lung cancers to chemotherapy”，本研究中，研究人员发现了一种小分子 B4，它通过破坏 PLK1/PRC1 蛋白复合物的形成来抑制 PLK1/PRC1 信号通路。在阻断 PLK1/PRC1 信号通路的情况下，发现耐药肿瘤对传统化疗的敏感性增强。B4 抑制 PLK1 活性可抑制同种异体移植模型中的疾病进展，并且与顺铂联合使用可使耐药肿瘤显著消退。本研究结果为靶向 PLK1 信号级联提供了有前景的策略，并展示了增强非小细胞肺癌（NSCLC）对化疗敏感性的潜在方法。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07708-8
研究背景
01
药物耐药性仍是癌症治疗失败的主要原因，这往往会导致肿瘤复发。化疗耐药性的机制是多因素且复杂的，许多药物因获得性耐药而失去疗效，导致临床缓解后恶性肿瘤复发。过去的研究主要集中在药物耐药性的遗传驱动因素上，通过识别治疗前已存在的基因改变或治疗期间获得的新突变。其中，蛋白激酶的失调正成为化疗耐药性的一个关键驱动因素。由于药物耐药性在癌症治疗失败中起着关键作用，为化疗耐药患者寻找新的靶点具有重要意义。
PLK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在有丝分裂、胞质分裂和 DNA 复制/修复等多种细胞事件的调控中发挥着重要作用。PLK1 在多种恶性肿瘤中过度表达，这与癌症患者的不良预后相关。此外，PLK1 还被发现与包括顺铂、紫杉醇、吉西他滨等多种化疗药物的耐药性有关。鉴于 PLK1 在肿瘤中的过度表达特征及其在耐药性方面的潜在作用，靶向PLK1 通路是克服癌症治疗中耐药性的一种有吸引力的策略。
PLK1 与化疗耐药性有关
02
为探究 PLK1 是否参与肿瘤治疗耐药性，研究人员分析了 PLK1 表达对接受化疗或放疗患者生存的影响。基于 TCGA 的数据，研究人员发现接受化疗的肺癌患者中，PLK1 高表达者生存率低于低表达者（P < 0.05）。在接受放疗的患者中，PLK1 表达状态对其总生存期的影响更为显著（P < 0.01），表明 PLK1 高表达显著降低了放疗的疗效。为进一步验证这一观察结果，研究人员还检测了 4 种耐药细胞系中的 PLK1 水平。在测试前，研究人员检测了这 4 种耐药细胞系和亲代细胞的耐药指数（RI）。耐药指数（RI）大于 5 表明这 4 种耐药细胞均具有耐药性。与对照组相比，耐药细胞中 PLK1 表达水平显著上调。这些结果表明 PLK1 确实参与了化疗耐药性。
PLK1 过表达与化疗耐药相关
结论
03
综上，研究人员发现了一种 PLK1 抑制剂 B4，并证明了通过破坏 PLK1-PRC1 相互作用来抑制 PLK1 空间时间活性的替代策略。数据表明，B4 治疗在小鼠中有效且耐受性良好，通过提高肿瘤细胞对化疗的敏感性发挥作用。开发类似 B4 的 PLK1 抑制剂有可能填补癌症治疗中的医疗缺口。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07708-8
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