NEJM：开天辟地！世界首例定制CRISPR体内基因编辑疗法完成，两次给药显著改善CPS1缺陷患儿疾病表现

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今天发生一件大事，NEJM发表了世界首例定制CRISPR体内编辑疗法的病例报告，整个定制流程在从患儿出生起6个月内完成，可以说是一场生命与时间的赛跑，而目前来看治疗效果也还是比较不错的。

下面我们就来看看这个来自费城儿童医院团队的病例的细节。

病例中的患儿所患的疾病名为氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，是一种常染色体隐性遗传的罕见先天性代谢病。CPS1是一种位于线粒体内的尿素循环限速酶，对于氨转化为尿素并排出体外非常重要。

CPS1缺乏症会导致高氨血症危象，可能造成不可逆脑损伤或死亡。患者需要限制蛋白的摄入、使用氨清除药物甚至血液透析，此前仅有肝移植能够补足CPS1活性“根治”疾病。

但遗憾的是，大约仅有一半的重度患儿能够存活到可接受移植的年龄。本病例的患儿小Muldoon就是个不太幸运的孩子，他从父母双方分别继承了一个缺陷的CPS1基因，在出生48小时内就表现出了明显的CPS1缺乏症症状，如嗜睡和呼吸困难，当即启动了连续性肾脏替代治疗保命。

停止连续性肾脏替代治疗后，小Muldoon开始了低蛋白饮食+氨清除药物（苯丁酸甘油酯）+瓜氨酸补充剂的日子，但在100天后病情继续恶化，蛋白摄入进一步减少、药物剂量增加。考虑到病情的严重性，患儿在5个月大时就进入了肝移植候选名单。

不幸中的万幸，患儿获得了临床试验资格。小Muldoon携带两个CPS1截断突变，Q335X（父系）和E714X（母系）。Q335X突变此前有病例报告，但并没有现成的可用于研究的细胞，所以研究者们合成了一段含有CPS1 Q335X变异的100bp的基因片段，转染至人HuH-7细胞用于研究，这项工作在患儿出生1个月内就完成了。

第2个月，研究者们在CPS1 Q335X变异HuH-7细胞基础上开发了相应的基于CRISPR-Cas9的腺嘌呤碱基编辑器（ABE），以脂质纳米颗粒递送，疗法简称为k-abe。实验中k-abe存在对临近腺嘌呤的旁观者编辑，但所幸都是同义编辑，不影响编辑结果。

在FDA初步审查后，研究者们开展了在猕猴中的毒理学实验，在患儿5个月大时完成。按照1.5mg RNA/公斤体重给药，未发现临床毒性反应，与此前研究一致有谷丙转氨酶和谷草转氨酶的短暂升高。治疗2周后观察到血浆中脂质辅料水平下降99.5%以上，也就是说k-abe支持隔双周以上的重复给药。

与此同时研究者也开发了小鼠模型以测试k-abe的体内编辑效率。在最低剂量0.1mg/千克体重的剂量下就已经观察到显著的编辑效果，全肝纠正编辑达到42%。

一切具备只欠东风了。

患儿6个月大时，FDA批准了k-abe的研究性新药申请。患儿出生208天接受了第一剂k-abe静脉注射，总剂量为0.1mg/千克体重。治疗后患儿饮食中的蛋白质摄入量得以增加，但无法停用苯丁酸甘油酯。

第一剂注射后22天，患儿接受了第二剂注射，剂量为0.3mg/千克体重。两周后，患儿的苯丁酸甘油酯用量从10.1ml/㎡下降到了5ml/㎡，无不可接受的不良反应。

在k-abe治疗开始后，患儿经历了几次病毒感染，均未出现高氨血症危象，感染期间也能坚持蛋白摄入。可以说患儿的生存质量已经有了显著的改善。

不过这项研究随访时间较短，目前我们还无法判断k-abe长期的安全性和有效性。如果需要后续再次给药，脂质纳米颗粒也是具有优势的，腺相关病毒就由于载体的免疫原性无法再次给药。

但必须承认的是，定制CRISPR基因编辑疗法是非常昂贵的，而且当前并没有什么好的解决办法。

参考资料：

[1]Musunuru, Kiran, et al. "Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease." The New England Journal of Medicine, 15 May 2025, doi:10.1056/NEJMoa2504747.

本文作者丨代丝雨