上海
“What I cannot create, I do not understand（凡我不能创造的，便未能真正理解）” 这是诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼留在黑板上的箴言，恰如其分地诠释了他"通过实践认知真理"的科研理念。在生命科学领域，这句格言尤其具有现实意义——近年来蓬勃发展的类胚胎与类器官技术，正在通过对发育基本原理的实践，而逐渐打开一扇认知生命的全新窗口。
生命演化过程中，神经系统的建立以其无与伦比的精密性成为脊椎动物发育的巅峰之作冠绝生物界。神经系统图式 (patterning) 的形成始于胚胎期的神经管——这根中空结构的管状组织，在发育程序的调控下精特化为前、中、后脑以及脊髓等核心功能区域，建立起生命探索和感知世界的基本结构。在胚胎发育早期，神经管在背腹轴向（Dorsal-Ventral Axis）的形态发生素梯度作用下，精确产生/发育出7个背侧与6个腹侧神经祖细胞谱系。这些特化的细胞集群有序的沿背腹轴排列，并最终派生出20余种功能特异的神经元亚型——从介导本体感觉的背侧神经元到支配运动的腹侧运动神经元，通过突触可塑性构筑起多层级神经环路。在神经管发育过程中任何的异常，均会导致严重的神经系统功能缺陷，如神经嵴细胞迁移、顶-底板信号中心建立等关键事件的功能失调，常导致脊柱裂等毁灭性先天畸形。现有类器官技术虽已经能再现很多神经管的发育过程、细胞类型及组织排列，但在背腹图式的三维微环境拓扑模拟、中间神经祖细胞分化诱导等关键环节仍未能有效实现。
5月14日，浙江大学医学院徐鹏飞团队和纪俊峰团队合作，在Cell Stem Cell在线发表了题为Establishing dorsal-ventral patterning in human neural tube organoids with synthetic organizers的最新工作，成功开发了一种命名为“ORDER”（ORganizers DERived from pluripotent stem cell aggregate fusion）的技术：研究团队通过模拟形态发生素信号源，人工构建了BMP和SHH反平行浓度梯度，在体外生成了高度模拟斑马鱼和人类胚胎神经管背腹图式的类器官（human neural tube organoids,hNTOs）。
研究团队创新性地提出“ORDER”策略：通过在神经外胚层细胞团两端建立局部的形态发生素信号源，模拟体内BMP和SHH两种形态发生素在神经管中的梯度分布，实现反平行浓度梯度，从而诱导不同神经祖细胞命运。研究团队利用斑马鱼原代细胞和人多能干细胞，成功构建了具有全部13种祖细胞类型的有序背腹图式的神经管类器官（NTOs），表明“ORDER”方法并非简单地组装神经管的背侧和腹侧部分，而是促进了背侧和腹侧区域信号的相互作用，允许在背腹轴的不同节段内生成复杂的细胞类型。
通过单细胞转录组分析，研究人员发现该方法构建的hNTOs在神经祖细胞类型组成和空间模式上高度模拟了CS12阶段人类胚胎脊髓，显著优于传统小鼠模型，更贴近人类神经管的发育特征。进一步的研究揭示了WNT信号通路在人类神经管中间祖细胞命运调控中发挥了独特作用，发现了人类神经管发育的独特调控网络。此外，通过构建TCTN2基因缺陷病理模型，该工作精准模拟了TCTN2缺失导致的神经管背腹图式紊乱现象，并发现了一种潜在的修复策略，进一步证明了hNTOs作为疾病模型和开发潜在治疗策略平台的实用性。这些发现不仅展示了hNTOs在模拟人类神经管发育中的强大潜力，还为研究神经发育疾病提供了新的工具。
总而言之，“ORDER”技术不仅能够构建具有精确背腹模式的神经管类器官，还能够模拟人类胚胎脊髓的转录和空间特征。这为研究人类神经管发育机制以及相关疾病提供了全新的模型。通过这种创新的类器官模型，科学家们可以更深入地研究神经管发育的分子机制，探索神经发育障碍的病因，并开发新的治疗方法。
浙江大学徐鹏飞教授和纪俊峰教授为本文的共同通讯作者，浙江大学医学院罗涛博士，刘聪博士和浙江大学医学院附属妇产科医院程涛特聘研究员为论文的共同第一作者。该工作得到弗吉尼亚大学Bernard Thisse (1959–2021) 和Christine Thisse教授，浙江大学管敏鑫教授、杨小杭教授和白戈教授等的大力支持，并感谢广州医科大学、广州实验室王磊研究员的宝贵建议。
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00178-X
制版人： 十一
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