Cell Rep Med丨王瑞兵团队开发胞内凝胶化的全肿瘤细胞疫苗

癌症疫苗是指利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应，激发机体自身的免疫保护机制，达到治疗肿瘤或预防肿瘤发生的作用。根据肿瘤抗原组分和性质不同，肿瘤疫苗可以分为以细胞为载体的肿瘤疫苗（如肿瘤细胞疫苗，DC疫苗等）、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（如RNA疫苗和DNA疫苗）等。在肿瘤特异性抗原尚未明确的情况下，肿瘤全细胞疫苗有其独特的优势。肿瘤全细胞疫苗包含了全系列的肿瘤相关抗原（TAA），富含CD8+T细胞和CD4+辅助T细胞的抗原表位，能同时表达MHCⅠ和Ⅱ类限制抗原，引起全面有效的抗肿瘤应答、诱导形成长效记忆T细胞。肿瘤全细胞疫苗的传统制备方法是采用物理、化学或生物方法（紫外线照射、加热和神经氨酸酶等）处理选取自体或同种异体肿瘤细胞，温度、化学试剂或者生物试剂作用会影响细胞膜蛋白的活性。目前肿瘤预防性疫苗有效性高，但是肿瘤全细胞疫苗的免疫原性效果比较弱,不能产生起到治疗效果的抗肿瘤免疫作用，肿瘤治疗性疫苗一直难以获得成功。为进一步提高肿瘤细胞疫苗的免疫原性，目前已发展肿瘤细胞的体外基因修饰技术，可实现目的基因片段在肿瘤细胞的导入，如MHC-1分子、共刺激细胞因子（IL-2、IL-12和GM-CSF）等，但这些制备方法冗长而复杂，不适于临床使用。

近日，澳门大学王瑞兵团队在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为Cancer vaccine from intracellularly gelated tumor cells functionalized with CD47 blockage and damage-associated molecular pattern exposure的文章。该研究借助胞内凝胶化技术，构建胞内凝胶化肿瘤细胞，作为肿瘤细胞疫苗。同时，利用低浓度阿霉素诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，构建损伤相关分子模式过表达的肿瘤细胞，增强DC“吃我”信号，并进一步采用CD47抗体阻断肿瘤细胞“不要吃我”信号，启动巨噬细胞吞噬功能，最后最后协同免疫检查点抑制剂，克服肿瘤免疫抑制微环境，实现治疗性肿瘤疫苗的开发。

本研究通过细胞内水凝胶技术构建仿生疫苗，可维持肿瘤细胞完整形态，具备优异的生物安全性和稳定性，且不会破坏肿瘤抗原完整性。低剂量DOX预处理可诱导黑色素瘤细胞高表达DAMP分子，后续构建的DOX-GMC疫苗通过增强CRT-CD91识别显著促进树突状细胞（DC）的摄取与成熟，其肿瘤预防效果较未修饰GMC显著提升。联合CD47阻断后，巨噬细胞和DC对CD47-DOX-GMC疫苗的识别吞噬率显著提高，促进M1型巨噬细胞极化和DC成熟，并增强其抗原呈递与迁移能力。

实验结果显示，CD47-DOX-GMC疫苗实现完全预防肿瘤发生，在早期肿瘤治疗中可使60%的小鼠在给药19天后达到无瘤生存。T细胞分析表明，该疫苗可激活荷瘤小鼠腹水和脾脏中的CD4+和CD8+ T细胞，提高TH1亚群比例，抑制Treg细胞并改善T细胞耗竭状态，引发特异性抗肿瘤T细胞免疫应答。针对实体瘤模型，CD47-DOX-GMC疫苗显著抑制肿瘤生长并减弱荧光信号，联合免疫检查点抑制剂可增强T细胞介导的肿瘤杀伤作用，促进实体瘤清除。此外，基于腹水来源CD47-DOX-GMC疫苗和皮下瘤来源CD47-DOX-GBC疫苗的个性化治疗方案均展现良好抗肿瘤效果，验证了该细胞表面工程联合细胞内凝胶化技术平台的广谱适用性。

传统全肿瘤细胞疫苗主要通过物理、化学或生物学方法（如紫外线照射、加热或神经氨酸酶处理）灭活自体或异体肿瘤细胞，其核心原理是破坏细胞蛋白结构使其丧失生物活性。然而，这些灭活方法往往导致肿瘤抗原蛋白结构破坏。本研究采用的细胞内凝胶化技术可温和维持细胞形态和肿瘤抗原完整性，激活完整的初始免疫和适应性免疫应答。化学诱导DAMP暴露增强疫苗"eat-me"信号，促进DC摄取与成熟；CD47阻断抑制"don’t eat-me"信号，提升巨噬细胞吞噬效率并促使其向炎症表型极化。二者协同作用显著增强传统全肿瘤细胞疫苗的免疫原性，提高抗原向T细胞的呈递效率，诱导强效抗肿瘤免疫应答。该技术平台可针对不同肿瘤类型利用自体肿瘤细胞制备个性化疫苗，通过特异性调控CD47阻断和DAMP暴露实现肿瘤异质性突破。结合手术减瘤获取的肿瘤组织制备疫苗，并联合免疫检查点抑制剂增强疗效，为临床转化提供新思路。该疫苗平台具有生物安全性高、无免疫毒性、制备简便、成本低廉和广谱适用等优势，为手术切除肿瘤组织的资源化利用和临床抗肿瘤应用开辟了新途径。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102092

制版人：十一

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