Science：AI技术又突破了！抗体药物设计“更快、更颠覆”

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FDA批准的药物中，约1/3靶向G蛋白偶联受体（GPCR），这类药物年销售额合计近2000亿美元。作为细胞信号传导的“守门人”，GPCR因膜外暴露区域极小，即使对抗体而言也堪称“不可成药”靶点。

如今，抗体设计者正利用人工智能（AI）来“瞄准”这一靶点。

5月12日，AI制药公司Nabla Bio宣布，其开发的新型AI系统可在短短数月内设计出数十种靶向GPCR的抗体候选药物，其效果与传统研发流程耗时数年的药物相当。其中一种抗体更是创下AI设计蛋白质的首例——它能激活细胞膜信号而非阻断信号。

人工智能设计的抗体（橙色）与细胞膜蛋白（绿色）的细胞外部分结合（来源：Nabla Bio）

“如果结果可靠，这将是一项突破性进展。”加州大学圣迭戈分校生物化学家Wei Wang评价道。华盛顿大学蛋白质设计专家、抗体设计初创公司Xaira Therapeutics联合创始人David Baker表示，这展现了该领域惊人的发展速度：“这是一个激动人心的时刻。”

来源：Science

算法突破

2024年11月，Nabla Bio团队首次公布靶向CXCR7（GPCR家族成员）的AI设计抗体，虽结合能力初显，但远未达临床标准。

Nabla Bio的破局关键在于其AI系统JAM的创新架构。

受OpenAI的“测试时扩展（Test-Time Scaling）”算法启发，在这项最新研究中，研究人员开发了“内省（introspection）”的方法：JAM系统通过多轮生成设计提案→评估→筛选→优化的循环计算流程，在实验验证前完成迭代优化。

不同于单次计算生成抗体设计，这种方法彻底改变了抗体设计的可能性。针对SARS-CoV-2刺突蛋白，6轮“内省”优化使纳摩尔级结合体的成功率提升22倍。对更具挑战性的GPCR靶点CXCR4和CXCR7，改善幅度更为显著。

最终获得的抗体不仅具有结合能力，其性能更达到或超越临床阶段分子：

• 亚纳摩尔级亲和力 （比临床阶段 CXCR4 基准强 10 倍以上） ；

• 相似靶标间高选择性；

• 强大的受体功能调节能力；

• 优异可开发性 （高产率、高稳定性、低多反应性） 。

首个激动剂

在测试CXCR7抗体功能时，研究人员获得了重大发现：虽然大多数设计如预期抑制受体活性，但有两个抗体意外激活受体——成为首个报道的CXCR7抗体激动剂。

于是研究人员将其转化为创新设计范式：实验引导定向设计。仅用1个稀有激活剂抗体作为“引导”，JAM系统即可生成语义相似的优化设计。

结果远超预期：无需重新训练模型，该方法成功产生700+个CXCR7结合抗体，其中348个显示激活功能——成功率比初始发现提高数千倍。优化后的激活剂性能甚至比肩CXCR7自然配体（进化耗时4亿年优化的结果），证明了AI系统如何通过极简实验数据（N=1）解决复杂设计挑战。

AI抗体设计浪潮

“若能控制GPCR的开关状态，就等于掌握了细胞生物学和疾病状态的调控权。”Nabla Bio首席执行官Surge Biswas表示。该AI系统基于这一意外发现，进而设计出数百种具有激活功能的候选抗体。

生物技术公司Specifica首席科学家Andrew Bradbury评价道：“如果这些结果得到验证，将极具突破意义。”但他也提醒：“AI抗体设计领域目前存在大量泡沫和资本炒作。”

事实上，AI在抗体设计领域的突破正不断涌现：David Baker团队今年2月报告了靶向流感病毒保守蛋白的广谱抗体，以及能中和艰难梭菌毒素的抗体；Absci公司则于2024年8月宣布设计出首个结合HIV保守位点的抗体，该保守区域存在于所有HIV毒株，为开发通用型抗HIV药物奠定基础。此外，该公司还在开发治疗子宫内膜异位症、炎症性肠病甚至脱发的抗体药物。

“进展之快令人惊叹。”Absci联合创始人Sean McClain表示。面对海量潜在靶点和治疗方向，这个新兴领域足以容纳众多入局者：“抗体药物的未来需要整个行业的共同探索。”

参考资料：

[1]https://www.science.org/content/article/ai-conjures-potential-new-antibody-drugs-matter-months

[2]https://www.nabla.bio/news/test-time-scaling-de-novo-antibodies

[3]https://www.absci.com/using-generative-ai-to-unlock-hiv/

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