Nature｜迷幻药，如何安抚一颗受惊的大脑？

撰文丨eternallj

在慢性压力和精神疾病的关系中，免疫系统正在变得越来越重要。近年来，越来越多的证据表明，心理应激不仅仅是大脑的事情，它同样激活外周免疫系统，引起炎症反应，最终改变大脑结构与行为。但这些来自免疫系统的信号，究竟如何影响我们对环境的情绪反应，及是否存在一条清晰的生物学路径，连接外周免疫细胞与恐惧、焦虑等核心情绪，这些都是未知。
在近日发表于NaturePsychedelic control of neuroimmune interactions governing fear最新研究中，来自哈佛医学院、Brigham and Women’s Hospital、Broad研究所等多家机构的科研团队，围绕这个问题展开了系统而深入的探索。他们不仅找到了中枢星形胶质细胞在应激反应中的新作用，更提出迷幻药可通过调节神经—免疫互动，逆转恐惧记忆的形成与表达，给出了一个创新性的答案。

研究团队应用小鼠模型，通过慢性束缚应激（18天）诱导出类恐惧行为，并结合行为学测试（如情境恐惧条件反射、抑郁相关的高架十字迷宫等）、单细胞转录组测序、CRISPR干预、空间转录组成像以及免疫细胞追踪等多种实验手段，构建起一条完整的“压力—炎症—神经环路”通路。研究聚焦于杏仁核（amygdala），这一在人类和动物中广泛参与恐惧学习和威胁评估的边缘系统结构。他们发现，在慢性压力下，杏仁核中一类特定的星形胶质细胞亚群中，表皮生长因子受体（EGFR）信号通路活性明显下降，而这正是原本具有抗炎和保护作用的胶质细胞关键因子。病毒介导下敲低EGFR信号的星形胶质细胞后，小鼠表现出更强的恐惧反应，伴随着炎症因子的释放和神经元连接结构的改变，提示EGFR在慢性应激反应中具有抑制恐惧形成的重要作用。

更进一步的分析显示，这一胶质细胞—神经元信号通路涉及一个名为PTPRS–SLITRK2的配对受体系统。EGFR表达下降后，星形胶质细胞中PTPRS上调，并通过与神经元膜上的SLITRK2结合，激活了一个名为NR2F2的转录因子，从而推动神经元内一系列恐惧学习相关的基因表达变化。行为学上，对杏仁核神经元中NR2F2的靶向敲低可显著减轻应激诱导的恐惧记忆，加强了这一路径的因果关系。

研究者将视野进一步延伸至中枢之外。他们发现，慢性压力引起的恐惧行为与一种名为“炎症单核细胞”的外周免疫细胞群体密切相关。这些细胞由脾脏动员，迁移至脑膜（meninges），通过释放IL-1β等促炎因子影响胶质细胞活性。采用多种策略（包括抗体清除、基因敲除和细胞回输等）进行功能干预，均证实这些单核细胞在连接心理应激与中枢恐惧反应中起着“放大器”的作用。

在这一复杂系统中，作者引入了两个近年来被重新审视的药物：psilocybin（裸盖菇素）和MDMA（摇头丸成分）。这两种迷幻药已在多项临床试验中展现出对抑郁、焦虑、创伤后应激障碍的缓解效果。本研究通过在小鼠中进行急性处理，发现无论是psilocybin还是MDMA均可显著抑制脑膜中炎症单核细胞的积聚，减弱其促炎因子释放，并恢复星形胶质细胞EGFR信号，最终缓解小鼠的恐惧行为。研究还通过组织染色、电镜成像和血管染料追踪等方法证实了迷幻药可能通过影响脑血管通透性、胶质细胞转录程序乃至血流分布等多重机制，调节“脑—免疫”通路。

研究最后将这些发现拓展至人类数据验证。在对6名重度抑郁症（MDD）患者的杏仁核样本进行单核RNA测序后，研究者观察到一类EGFR低表达的星形胶质细胞亚群明显扩增，同时伴随着表达NR2F2的兴奋性神经元活跃增强。这一模式与小鼠实验中所见高度一致，提示星形胶质—神经元—免疫细胞这一三元互作在MDD中同样发挥作用。

这项研究为我们理解情绪障碍中的神经—免疫机制提供了前所未有的细节与框架，首次将星形胶质细胞作为“抗恐惧记忆”的中枢枢纽引入应激研究核心，同时提出炎症单核细胞的脑膜浸润是行为改变的关键前提。更为重要的是，研究提示临床上迷幻药物的有效性，可能不仅限于传统认知的“脑内5-HT受体激活”，而是跨越神经、免疫与血管系统的“全身性重塑”。在精神疾病治疗方法亟需突破的今天，这一研究打开了从免疫介入角度重新理解和治疗抑郁、焦虑乃至创伤相关障碍的新大门。

文献来源：DOI: 10.1038/s41586-025-08880-9

制版人： 十一

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