Cancer Discovery | 癌前细胞如何“孕育”致命脑瘤？研究揭示胶质母细胞瘤的起源与演变

撰文 | Qi

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是成人中最常见且最致命的原发性脑肿瘤，具有高度异质性和快速复发的特点。目前的治疗手段（如手术、放疗和化疗）效果有限，患者的五年生存率不足5%。GBM的复杂性主要源于两个方面，首先是细胞起源，GBM究竟从何而来？过去的研究认为，神经干细胞（NSCs）或胶质前体细胞可能是肿瘤的“种子”，但具体机制尚不明确，其次是肿瘤异质性，同一肿瘤内存在多种分子亚型（如原神经型、间质型等），与治疗抵抗和复发密切相关。因此，更精细地追踪GBM的演变过程对于解决其治疗难题而言至关重要。

近日，来自韩国科学技术院（KAIST）的Jeong Ho Lee团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Precancerous Cells Initiate Glioblastoma Evolution and Contribute to Intratumoral Heterogeneity的文章，他们利用GBM小鼠模型首次揭示了癌前细胞（pre-CC1和pre-CC2）在GBM发展中的关键作用，并通过人类样本验证了GBM患者的肿瘤周围正常组织中类似癌前细胞群的存在。

该团队基于人类GBM基因组特征，利用CRISPR-Cas9技术在新生小鼠的脑室区（SVZ）引入EGFRvIII、Trp53和Pten突变以构建GBM小鼠模型，通过scRNA-seq，他们发现突变细胞首先出现在SVZ，随后沿着白质束迁移至大脑远端，在肿瘤形成前（4-18周），已出现两类癌前细胞（命名为pre-CC1和pre-CC2）。基因表达谱分析结果显示pre-CC1高表达GAP43（促进肿瘤微管形成）和CCND1（细胞周期调控因子），与早期肿瘤生长相关，而pre-CC2则高表达胶原蛋白（COL4A2、NID1），促进细胞外基质（ECM）重塑，帮助肿瘤细胞侵袭。

接下来，该团队利用单细胞伪时间轨迹分析以确认癌前细胞如何在肿瘤内进化成转录多样化的癌细胞。结果显示，pre-CC1演变成增殖型癌细胞（CC1-A/B），激活免疫逃逸信号（如MIF-CD74通路），而pre-CC2 演变成间质型癌细胞（CC2），促进肿瘤的侵袭性，表明癌前细胞进一步演变成多种癌细胞亚群，进而形成GBM的分子多样性。最后，在5名GBM患者的肿瘤周围正常组织中，他们同样发现了携带EGFR和PTEN突变的癌前细胞，并且这些细胞的基因特征与小鼠模型高度相似。

综上，这项工作证明癌前细胞是GBM的“起源”，且与GBM的肿瘤异质性形成相关。基于这些发现，在未来可以进一步探究能否在肿瘤形成前检测癌前细胞以实现早期诊断，靶向pre-CC1或pre-CC2（如阻断ECM重塑）能否成为延缓GBM进展的新策略。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0234

制版人：十一

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