上海
【导读】尽管未分化型甲状腺癌（ATC）仅占所有甲状腺恶性肿瘤的 1% 至 2%，但其死亡率却极高，占甲状腺癌相关死亡病例的 14% 至 39%。
5月6日，复旦大学/中山市人民医院/苏州大学研究团队合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“PCSK9 promotes progression of anaplastic thyroid cancer through E-cadherin endocytosis”的研究论文，在这项研究中，研究人员确定了PCSK9在未分化甲状腺癌（ATC）进展中的关键作用。蛋白质组学分析揭示了 E-钙黏蛋白是 PCSK9 驱动 ATC 恶性转化的关键介质。从机制上讲，PCSK9 通过溶酶体途径促进 E-钙黏蛋白的降解。此外，p53 功能的丧失，特别是 R248Q 突变，在转录水平上解除了对 PCSK9 表达的抑制。尤其是，PCSK9 抑制剂 PF-846 在体外和体内模型中均显著抑制了 ATC 的增殖和转移。总之，PCSK9 通过溶酶体途径调节 E-钙黏蛋白的降解来增强 ATC 的恶性程度，这突显了其作为有前景的治疗靶点的潜力。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1
背景知识
01
甲状腺癌（TC）是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤之一。过去十年间，全球甲状腺癌的发病率上升了约 20%。甲状腺癌包括几种病理类型：乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌（ATC）。分化型甲状腺癌（DTC），主要包括 PTC 和 FTC，约占所有病例的 95%。标准治疗方法——手术、内分泌治疗和放射性碘治疗——效果良好，10 年生存率超过 90%。
然而，未分化甲状腺癌（ATC）是一个独特且严峻的挑战。尽管 ATC 在所有甲状腺恶性肿瘤中仅占 1% 至 2%，但它却导致了 14% 至 39% 的甲状腺癌相关死亡。从确诊到死亡的中位生存期不足 6 个月，部分患者因肿瘤生长迅速侵犯气管、食管等重要结构而迅速死亡。由于肿瘤常侵犯或包绕邻近结构，包括颈内静脉、颈动脉和喉部，因此在大多数情况下实现 R0/R1 切除十分困难。
PCSK9 抑制剂在体内抑制甲状腺癌细胞进展
02
基于体外研究结果，研究人员对 PF846 的体内疗效进行了研究。通过尾静脉注射建立了转移性动物模型，以评估 ATC 细胞的转移情况。利用小动物活体成像系统和 H&E 染色，研究人员观察到接受 PF846 治疗的小鼠肺部转移灶形成显著受到抑制。同时，PF846 治疗组肺转移瘤中 PCSK9 的表达水平显著降低。此外，接受 PF846 治疗的小鼠总体生存期明显长于对照组。研究显示，PF846 显著抑制了异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，且治疗组小鼠体重未见明显变化。此外，免疫组化染色显示，PF846 治疗组小鼠肿瘤中 PCSK9 的表达降低，而 E-钙粘蛋白的表达则呈现相反的趋势。
PCSK9 抑制剂在体内抑制甲状腺癌细胞的进展
结论
03
总之，本研究全面评估了 PCSK9 在甲状腺未分化癌（ATC）进展和转移中的作用。此外，PCSK9 过表达通过下调 E-钙粘蛋白的表达增强了 ATC 细胞在体外的增殖和侵袭。ATC 中普遍存在的 p53 功能丧失导致了 PCSK9 在转录水平上的去抑制。此外，PF846，一种有前景的细胞内 PCSK9 抑制剂，在体内对 ATC 显示出显著的治疗效果，抑制了肿瘤生长和转移。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1
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