Naxos病等心脏皮肤综合征的病理机制剖析与管理路径探索

Naxos病是一种罕见的常染色体隐性心脏皮肤综合征，特征包括心律失常性右心室心肌病（ARVC）、卷曲毛发（WH）和掌跖角化病（PPK）（图1）。该病首次由Nikos Protonotarios等人在1986年描述，涉及来自希腊纳克索斯岛的9名患者和4个家庭。

在Naxos病中发现的连接性斑胶蛋白（JUP）变异突显了细胞间连接蛋白在心肌病中的重要性。研究表明，细胞间连接基因变异可导致孤立的心脏疾病和综合征形式的ARVC，并可能与扩张型心肌病（DCM）相关。此外，全球范围内，从地中海到阿根廷和厄瓜多尔，发现了其他细胞间连接基因变异，包括JUP、角蛋白（DSP）和角黏蛋白2（DSC2），这些变异与类似的心脏-皮肤综合征孤立病例相关。本文旨在总结Naxos病及相关综合征的现有知识，倡导全球合作收集和研究病例。

注：A1.卷曲毛发。A2.掌部角化病。A3.脚底角化病。B.Naxos病家庭的家系图。C.Naxos病成年患者的12导联心电图。D1.Naxos病患者心肌组织学显示退化的心肌纤维（红色）被纤维（蓝色）和脂肪（白色）组织包围；D2.尸检样本的整个心脏前视图，显示右心室扩张（2个箭头）以及左心室（1个箭头）扩张的部分；D3.在CMR上显示的右心室自由壁出现“手风琴征”运动异常（箭头）。CMR：心脏磁共振；ECG：心电图；LV：左心室；RV：右心室。

发病机制

1.遗传学

在9个Naxos病家庭的21例患者中，皮肤和毛发特征与心肌病并存，提供了明确的诊断标志，并提示该病为常染色体隐性遗传。通过家系分析，确定了疾病位点在17q21，发现了隐性JUP c.2157del2变异。随后在厄瓜多尔的6名患者中发现了隐性DSP 7901delG变异，该变异表明其表型为PPK和WH，类似于Naxos病，但心肌病表型更接近于DCM。其他相关的基因（JUP、DSP和DSC2）变异也可导致类似心脏皮肤疾病。

2.流行病学

在爱琴海岛屿的人群筛查显示，Naxos病在某些地区的发病率约为1/1000。此外，还在阿根廷和加拿大报告了与WH、脱发或PPK相关的同源JUP变异，这些变异与致命的新生儿表皮松解症、全秃和甲沟炎有关。随后，在厄瓜多尔的家庭中发现了与DSP基因变异相关的类似病症，称为Carvajal综合征。

3.病理学与疾病机制

（1）心脏病理-组织病理学

Naxos病患者表现出典型的心肌萎缩和纤维脂肪替代特征（图1，D1和D3）。Carvajal综合征是一种与Naxos病相关的心脏皮肤综合征，临床表现与Naxos病难以区分，其心脏表型类似于DCM，通常伴随早期室性心律失常和心力衰竭。

（2）心脏和心外免疫组化

免疫组化分析显示，Naxos病患者的心肌样本分析显示突变的JUP表达，但在心脏闰盘（IDs）上未能定位，且其免疫反应显著降低。厄瓜多尔患者的尸检显示细胞间连接处的多个蛋白信号减弱，提示连接完整性受损。口腔上皮细胞中发现类似的蛋白标记表达变化，表明口腔黏膜免疫组化可能成为易于获取的疾病生物标志物。

（3）细胞内途径

JUP兼具细胞黏附和信号传导功能，并与Wnt信号通路相关。脱黏附的扰动可能导致斑点蛋白的核积累和Wnt信号下调，从而促进脂肪生成。ARVC突变可导致蛋白激酶Cα的位移和Wnt抑制，进一步增强脂肪生成。GSK3β的抑制被认为能够防止和逆转ARVC表型，包括心律失常和心肌损伤。在转基因斑马鱼和心脏特异性JUP2157del2变异鼠模型中，这些机制得到了验证。其他脱黏附蛋白的异常建模也支持其在Ca²信号通路中的作用，这可能是所有ARVC形式的共同途径。

（4）炎症

在超过70%的ARVC心肌样本中发现心肌浸润，主要集中在纤维脂肪替代区，伴随炎症细胞的积聚，故Naxos病患者常表现出心肌炎样症状。转基因表达JUP2157del2变异的细胞释放高水平的促炎介质，NFκB的抑制可减少炎症因子的产生并防止关键蛋白的损伤。理解炎症在ARVC进展中的作用，有助于改善诊断和治疗策略。

4.新型治疗方法

进行动物和细胞模型相关研究有助于揭示减缓Naxos病进展的关键分子，尤其是通过调节炎症反应。当前，基因治疗被认为是最有前景的治疗方案，多个针对遗传性心肌病的试验正在进行。为了开发和增加Naxos病新治疗方法的可及性，专门的资助计划和行业合作至关重要。

患者管理路径

图2 中心图片

1.诊断与临床表现

Naxos病的早期皮肤特征显著，包括浓密卷曲的眉毛和睫毛，以及在婴儿期出现的掌跖角化症（图3）。在青少年及年轻成年患者中，约50%会经历晕厥或室性心动过速，心电图显示左束支传导阻滞模式。心律失常可能导致严重后果，包括心力衰竭和猝死，特别是在携带特定基因变异的患者中。

图3 JUP 2157del2纯合子儿童的早期表型

注：绵羊毛状头发[14个月时（1A），7岁时（1B）]。14个月时PPK（2A，3A**）可能伴随外脚和腿部的湿疹性损伤，通常随年龄增长而消退（3A*）。7岁时，PPK呈条纹状（2B，3B）。1C.心脏表型常表现为心律失常。2C.在一次非心脏死亡后的尸检中，发现右心室和左心室心肌中连接蛋白43和斑点蛋白的异常分布。3C.一名14岁男孩的晚期对比增强影像与一年前的影像（3C*）对比，显示LV有心肌延迟强化（LGE）（箭头）（3C**）。

2.心电图异常

心电图异常通常在Naxos病患者的结构变化之前出现，在儿童和青少年中表现最为明显。超过90%的患者在症状出现时会显示广泛的心电图异常，主要包括V1-V3导联的T波倒置、epsilon波、QRS波群延长以及右束支传导阻滞。

因此，静息12导联心电图与24小时Holter监测对于诊断心脏皮肤表型至关重要，因为这些电生理异常往往是心肌病的早期迹象，并伴随室性心律失常高发。

3.心脏疾病管理

（1）心律失常

在Naxos病及类似心脏皮肤综合征中，抗心律失常药物的使用通常参考ARVC的管理。药物治疗旨在控制症状和减少心律失常负担，β受体阻滞剂为一线治疗药物，因其安全性高，常与氟卡尼联合使用。胺碘酮作为二线治疗药物需谨慎使用，其疗效因患者情况而异。

对于持续性室性心动过速或频繁接受植入型心律转复除颤器（ICD）干预的患者，建议考虑导管消融治疗，包括三维电解剖图引导的心外膜消融。此外，还Naxos病患者中观察到心房颤动，需按照最新心肌病指南进行管理。

（2）心力衰竭

ARVC中心力衰竭的管理涉及LV和RV功能障碍的治疗。对于成人LV功能障碍，治疗应遵循国际指南，使用β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以及血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。

然而，在儿童中，SGLT2i的数据较少，且最新研究对血管紧张素受体/ARNI的优势提出质疑。RV功能障碍的治疗缺乏特定试验，通常采用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻滞剂和利尿剂。

（3）风险分层与管理

在管理Naxos病患者时，心脏骤停（SCD）风险的预测和分层至关重要，以识别需要植入ICD的患者。基因特异性风险研究表明，Naxos病患者的心律失常相关死亡率与传统ARVC相似。ESC心肌病指南建议对于经历心脏骤停或血流动力学不稳定的ARVC患者实施ICD植入，血流动力学情况可耐受的室性心动过速患者同样应考虑植入。高风险特征和ARVC风险计算器可指导个体化ICD决策。

定期重新评估心律失常风险至关重要，识别特定皮肤特征后应进行年度心脏评估。需要开展纵向研究以确定最佳随访频率，并建立心脏皮肤综合征登记以改善患者护理。

（4）生活方式改善

在ARVC中，基因型与运动之间存在剂量依赖关系，更剧烈的运动会增加携带去黏附变体的疾病风险和不良预后。耐力运动与疾病早期发作、显著结构异常、心室心律失常和心力衰竭风险增加相关。虽然没有针对Naxos病的具体指南，但患者应避免竞争性运动和高强度锻炼。

4.非心脏疾病管理

Naxos病中与综合征相关的掌跖角化病管理侧重于症状缓解，治疗目标是软化和光滑增厚的皮肤，改善功能和外观，并减少不适。常用方法包括定期浸泡和轻柔去除鳞屑。局部角化剂如尿素、乳酸、水杨酸和丙二醇，在儿童中应谨慎使用。维甲酸类（如他扎罗汀、维A酸）仅用于严重病例，因其副作用而保留，提供短期缓解。

5.多学科团队与心理社会支持

Naxos病的管理需要多学科团队合作，确保准确诊断及持续护理。同时，临床早期阶段以及长期的综合心理社会支持对于缓解Naxos病和类似遗传心脏皮肤综合征所带来的心理和情绪不安是至关重要的。

6.人工智能的应用

人工智能（AI）正在通过增强筛查、简化转诊和支持精确诊断与个性化管理，改变心脏疾病的管理，从而改善患者护理。成功实施AI需要强大的数据集和临床专家、生物医学工程师与AI专家之间的协作，以推动患者护理的进步。

结论

Naxos病及相关心脏皮肤综合征的管理需要综合考虑临床表现、心电图监测、心脏疾病管理、生活方式调整和多学科支持，以确保患者的整体健康和生活质量。

医脉通编译自：Protonotarios A, et al. Naxos Disease and Related Cardio-Cutaneous Syndromes. JACC Adv. 2025 Jan 10;4(2):101547. doi: 10.1016/j.jacadv.2024.101547.

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