Nature | 寒冷记忆激活全身代谢：大脑如何通过记忆调节产热

撰文 |Sure

传统观点认为，记忆主要负责认知活动和行为调控，而体温调节、代谢变化则多被视为即时、生理性的反应。近年来，神经科学领域越来越关注大脑和身体之间的复杂互动（即所谓“脑-体互动”），特别发现“心理状态”能够直接影响生理功能（如免疫、内分泌功能）【1-3】。然而，到目前为止，尚未明确证实个体能否通过回忆过去的经验（记忆），从而迅速而精确地激发生理性改变，以便于更有效地适应环境挑战。

鸟类和哺乳动物体温恒定，维持一个精确的体温范围对细胞功能至关重要【4】。动物为了保持体温稳定，会主动地进行行为调节（如寻找温暖环境）和生理调节（如寒颤、血管收缩、棕色脂肪组织产热）。如果动物能预先利用过去的记忆，提前启动这些反应，将显著提高能量利用效率，并提高生存优势【5】。记忆印迹（Memory engram）是记忆在脑中产生的稳定的、持久的物理痕迹，由特定的神经元群所组成【6】。这些特殊的神经元群在学习时被激活，发生结构或功能上的变化；而当记忆被回忆时，这些神经元群将再次被激活。通过记忆印迹这一明确概念，能具体探讨记忆与生理反应之间的因果关系。

近日，来自爱尔兰都柏林圣三一学院的Tomás J. Ryan课题组在Nature上发表了论文Cold memories control whole-body thermoregulatory responses。在本研究中，研究人员证实记忆不仅仅是一种认知和情绪的现象，它还能以清晰的物理记忆印迹形式存在于特定脑区，在未来回忆时快速启动全身代谢、生理和行为上的调整，以帮助机体高效且迅速地适应环境挑战。

为了探索大脑是否能通过记忆精确地调控身体代谢活动，作者以小鼠为模型，训练小鼠将热定环境与寒冷刺激关联，来研究小鼠是否能形成并利用寒冷环境的记忆，来主动调控全身代谢、产热及行为，以更好的应对未来再次遭遇寒冷的情况。在训练阶段，将小鼠分别放置在环境A（内为21℃的舒适温度）和环境B（内为4℃的寒冷环境）中，使小鼠逐渐学习并形成环境B等于寒冷的联想记忆。在随后的测试阶段，再次将小鼠置于环境B中，但此时温度为正常的21℃，观察小鼠是否因为过去的寒冷记忆而引发生理反应。

通过上述训练记忆，作者发现当小鼠被重新放入之前经历过寒冷的环境中，但此时该环境中温度正常，这些小鼠的代谢速率仍显著提高，包括氧气消耗增加、能量消耗升高、二氧化碳产生增加以及活动量显著提高。并且这些代谢变化并不是由于新环境带来的刺激，也不是长期寒冷后的残留效应或应激反应所导致的。这就意味着，代谢速率的增加并非仅仅是温度的物理刺激所致，而是大脑对过去寒冷记忆的主动回忆所引发的生理反应。对小鼠重要的产热器官棕色脂肪组（BAT）中产热基因表达分析发现，对寒冷环境的记忆本身就能显著提升产热基因Ucp1、Cpt1a等的表达，而不需要实际的温度下降。

接下来，作者对特定脑区在寒冷记忆中的作用进行分析。利用脑区神经活动标记技术（FOS表达分析）研究发现，负责记忆的海马体CA1、CA3区域或齿状回（DG）参与了寒冷记忆的形成与回忆；下丘脑的外侧（LHA）区域（大脑中负责温度调节的核心脑区）同样高度参与寒冷记忆的编码与回忆过程。重要的是，只有在回忆时，海马体和下丘脑才会形成明显的功能连接，这一发现提示寒冷记忆的回忆过程中存在大脑区域间的协调激活机制。进一步研究寒冷的记忆印迹，作者发现寒冷记忆的物理基础位于海马体DG区域及下丘脑LHA和MPO中的记忆印迹神经元群。当记忆被回忆时，这些记忆印迹神经元群被显著激活，且这些神经元群的激活水平与小鼠整体代谢速率高度呈正相关。这些结果直观地表明记忆印迹直接导致生理功能的变化，确认了寒冷记忆可以以特定记忆印迹的形成存在。

文章的最后，作者通过光遗传与化学遗传技术进一步确认因果关系。通过光遗传激活实验，作者人为激活DG区域的寒冷记忆印迹神经元，发现能立即导致全身代谢速率的提升，同时还导致下丘脑区域的激活，以及BAT中产热基因的表达提升，这些结果直接证实寒冷记忆印迹的因果作用。此外，通过化学遗传实验抑制DG区域的寒冷记忆印迹时，小鼠就无法再表现出回忆寒冷记忆的代谢升高反应，说明这些记忆印迹神经元不仅是相关的，更是必要的。

总的来说，本研究首次证明了大脑可以储存与生理代谢相关的特定环境记忆，并在未来条件合适时主动回忆这些记忆，以提前启动生理调节反应。并且作者还找到了支配这种机制的特定记忆印迹神经元群，这种机制超出了传统神经科学对记忆仅限于认知、情绪与行为调控的理解范畴，而将记忆提升为一种直接且高效的生理适应手段。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08902-6

制版人： 十一

参考文献

1. Ben-Shaanan, T. L. et al. Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system.Nat. Commun.9, 2723 (2018).

2. Chan, K. L., Poller, W. C., Swirski, F. K. & Russo, S. J. Central regulation of stress-evoked peripheral immune responses.Nat. Rev. Neurosci.24, 591–604 (2023).

3. Cryan, J. F. et al. The microbiota–gut–brain axis.Physiol. Rev.99, 1877–2013 (2019).

4. Tan, C. L. & Knight, Z. A. Regulation of body temperature by the nervous system.Neuron98, 31–48 (2018).

5. Morrison, S. F. & Nakamura, K. Central mechanisms for thermoregulation.Annu. Rev. Physiol.81, 285–308 (2019).

6. Semon, R. W. & Semon, R. W. Die Mneme als erhaltendes Prinzip im Wechsel des organischen Geschehens (Engelmann, 1920).

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