2025AACR丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

全文概要

非小细胞肺癌

EGFR突变

1.ARTS研究：术后辅助，III期，阿美替尼 vs 安慰剂，DFS明显获益

2.AENEAS2研究：III期，一线，阿美替尼+化疗 vs 阿美替尼，PFS为28.9 vs 18.9个月

EGFR-TKI耐药

3.一项研究：I期，后线，SYS6010（EGFR-ADC），疗效可期

HER2突变

4.Beamion LUNG-1研究：I期，Zongertinib，a.未接收过HER2靶向治疗，ORR达71%，PFS为12.4个月；b.接受过ADC治疗，ORR为48%，PFS为6.8个月

5.HORIZON-Lung研究：II期，SHR-A1811，ORR为74.5%，PFS为11.5个月

KRAS G12D

6.一项研究：I期，后线，RMC-9805，ORR为61%、DCR为89%

免疫治疗

7.SKYSCRAPER-01研究：III期，一线，T药+TIGIT单抗 vs T药，OS无差异

非小细胞肺癌-靶向治疗

EGFR突变

ARTS研究

ARTS研究：是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，旨在评估术后辅助阿美替尼对比安慰剂在II-IIIA/IIIB（T3N2M0）期EGFRm（外显子19缺失或L858R突变）NSCLC完全切除患者中的疗效与安全性，受试者可接受或不接受术后辅助化疗。本次会议公布了相关研究结果。

研究设计

基线特征

按1:1比例将患者随机分配至阿美替尼组（110mg口服，每日一次）或安慰剂组，计划治疗时长为3年。分层因素包括分期（II期、IIIA期N2阴性、IIIA/IIIB期N2阳性）和突变类型（外显子19缺失、L858R）。主要终点是 BICR 评估的无病生存期（DFS），次要终点包括研究者评估的 DFS、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：研究共纳入214 名中国患者，BICR 评估的中位随访时间为 27.6 个月。阿美替尼组未达到 BICR 评估的 mDFS，而安慰剂组为19.4个月（HR 为 0.166，p<0.0001）。阿美替尼组 2 年DFS率为 88.2%，安慰剂组为40.6%。研究者评估的DFS与BICR评估结果一致。数据截止时，OS 数据尚不成熟（阿美替尼和安慰剂 OS 成熟度：2.8% vs. 3.8%）。

DFS

OS

安全性方面，阿美替尼和安慰剂组导致剂量中断、剂量减少及停药的不良事件发生率分别为 12.3% vs. 17.8%、9.4% vs. 1.9% 和 0.9% vs. 0。未观察到新的安全风险。

ARTS与ADAURA研究疗效数据的间接比较

AENEAS2研究

AENEAS2研究：是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，旨在评估阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。此次AACR大会，翰森公布该试验的详细数据。

陆舜教授汇报研究结果

截至 2024 年 6 月 18 日，共有 624 例患者入组（阿美替尼联合化疗组 310 例，阿美替尼单药治疗组 314 例），按 EGFR 突变类型（Ex19del vs. L858R）和基线 CNS 转移状态分层。主要终点为独立评审委员会（IRC）基于RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。

研究设计

基线特征

研究结果：中位随访时间为 23.4 个月，联合化疗组中位 PFS 为 28.9 个月（95%CI 26.3-NA），单药组为 18.9 个月（95%CI 17.8-21.1），风险比为 0.471（95%CI 0.371-0.598；P<0.0001），所有预设亚组显示一致获益。OS 数据尚不成熟，HR 为 0.442（95%CI 0.308-0.636；P<0.0001）。

PFS

OS

在安全性方面，联合化疗组和单药组 ≥3 级不良事件发生率分别为 75.7% vs 23.7%；导致阿美替尼停药的不良事件发生率分别为 3.0% vs. 1.3%。联合方案的安全性特征与单药治疗已知的安全性特征一致。

SYS6010

SYS6010 是由石药集团自主研发的重组人源化 EGFR ADC，其与肿瘤细胞表面的EGFR受体结合后，通过内吞作用进入到细胞内，在溶酶体内被蛋白酶降解，释放毒素小分子JS-1(新型拓扑异构酶I抑制剂)，JS-1和DNA形成稳定复合物，诱导DNA损伤，进而导致细胞凋亡，且发挥旁观效应非特异性杀伤周围肿瘤组织细胞。

本次 AACR 大会，石药集团首次披露该药的人体试验结果。这是一项多中心、开放标签的 I 期研究（CTR2023133），旨在评估 SYS6010 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。本研究包括两个阶段，剂量递增和剂量扩展。在剂量递增阶段采用"3+3"设计探索0.6-6.4 mg/kg Q3W共8个剂量水平，并在4.2 mg/kg、4.5 mg/kg和4.8 mg/kg三个剂量进行剂量扩展。主要研究终点包括安全性、最大耐受剂量(MTD)及II期推荐剂量(RP2D)。

陆舜教授汇报研究结果

本次AACR年会上陆舜教授口头报告了截止至2025年1月10号的初步结果。共纳入269例患者，其中包括164例非小细胞肺癌(61.0%)，中位既往治疗线数为3(范围1-11)。患者的中位年龄为7.0岁，65.4%为男性患者。

整体耐受性良好，仅在6.4 mg/kg发生1例DLT(4级血小板计数降低)，MTD未达到。97.8%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，≥3级TRAEs发生率为49.8%，主要为血液学毒性。

在224例可评估患者中，客观缓解率(ORR)为31.3%，疾病控制率(DCR)为85.3%；在4.8 mg/kg组，ORR达37.5%，DCR达83.0%。

在102例EGFR突变非鳞NSCLC患者中，ORR为39.2%，DCR达93.1%；其中单纯EGFR-TKI耐药的EGFR敏感突变非鳞NSCLC(n=19)：ORR高达63.2%，DCR为94.7%；而EGFR-TKI和含铂化疗双耐药的EGFR敏感突变非鳞NSCLC(n=78)：ORR 为33.3%，DCR为92.3%。

HER2突变

Beamion LUNG-1研究

(第5项)

Beamion LUNG-1研究：是一项正在进行中的Ⅰa/b期试验，旨在评估Zongertinib在HER2阳性实体瘤（Ia期）和HER2阳性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期总共分为5个治疗队列，2025AACR会议报道了Ib期中1、3、5队列的临床结果。主要终点为中央独立盲态审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。

Beamion LUNG-1研究设计

研究结果：队列1：既往接受过治疗的HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的患者（n=132）；患者最初随机接受Zongertinib 120mg qd或240mg qd治疗，后期基于中期分析统一调整为120mg qd。

患者基线特征

截至2024年11月29日的数据显示，在120 mg剂量组（n=75）中，ORR为71%（95% CI，60~80），中位DoR为14.1个月，中位PFS达12.4个月。特别值得注意的是，在基线合并脑转移的患者（占37%）中，系统性ORR为64%，颅内ORR为41%。常见突变亚组（如A775_G776insYVMA）ORR高达81%。

PFS

DoR

另外，在55例接受240mg qd治疗的患者中，ORR为84%（95% CI，72-91），中位DoR和中位PFS分别为9.7个月和10.9个月，脑转移患者的颅内ORR为42%。

安全性方面，zongertinib表现出良好的耐受性。队列1中≥3级药物相关不良事件发生率为17%，主要为可逆性肝酶升高（ALT升高8%），未观察到药物相关间质性肺病事件。EGFR相关毒性（腹泻56%，皮疹33%）多为1~2级，仅1例患者因腹泻需减量。剂量比较显示，120 mg组在保持疗效的同时，其安全性优于240 mg组，这一结果支持将120 mg作为推荐剂量。

队列5：既往接受过HER2-ADC治疗的HER2突变患者（n=39例），其中纳入疗效分析的接受120 mg治疗31例。ORR为48%，中位DoR和中位PFS分别为5.3个月和6.8个月。其中22例患者之前接受过德曲妥珠单抗治疗，ORR为41%。

队列3：既往接受过治疗的HER2突变（非酪氨酸激酶结构域突变）患者（n=25例），其中纳入疗效分析的接受120 mg治疗20例，ORR为30%。

关键疗效终点总结

(来源：企业官微)

HORIZON-Lung研究

HORIZON-Lung研究：是一项由上海市胸科医院陆舜教授团队牵头进行的多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为4.8mg。Ⅱ期研究旨在评估SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究招募了年龄在18-75岁之间，存在HER2激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，且既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗后进展或不耐受的患者。患者接受4.8 mg/kg的SHR-A1811静脉注射，每3周一次。主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的ORR。

陆舜教授汇报研究结果

研究结果：研究最终纳入94例患者。截至2024年12月14日，中位随访14.2个月。纳入患者均为中国人群，既往严重经治（中位既往治疗2线，铂类化疗、免疫治疗经治），且允许既往HER2-TKI经治（23.4%），ECOG评分大多为1分（80.9%），25.5%患者基线脑转移，最常见的HER2突变是第20号外显子插入突变，A775_G776insYVMA（72.3%）。

研究设计

基线特征

1）IRC评估的PFS，中位PFS 11.5个月；INV评估的PFS，中位PFS 12.5个月。2）基于IRC评估的ORR为74.5%（95% CI：64.4-82.9），DCR为98.9%（95% CI：94.2-100.0），中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月（95% CI：8.3-13.9）。在亚组分析中，SHR-A1811的疗效在不同亚组患者中保持一致，无论患者是否接受过抗HER2 TKI治疗，或者是否存在基线脑转移。3）总生存数据尚不成熟，中位OS尚未达到（95% CI：16.7-NR），12个月的OS率为88.2%。

肿瘤缓解情况

PFS

安全性方面，整体安全性可控，没有超出预期的不良反应。所有患者均报告了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中67%的患者报告了≥3级TRAE。最常见的主要为血液学毒性包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、贫血。仅有8例（8.5%）患者出现了间质性肺病（ILD），大多为1-2级（7.4%）。

安全性数据

KRAS G12D

Zoldonrasib研究

Zoldonrasib（RMC-9805）是一种口服、突变选择性共价抑制剂，专门针对RAS(ON) G12D蛋白的活性状态（GTP结合状态）。其作用机制是通过空间阻碍RAF相互作用，抑制RAS(ON)的致癌活性及其下游信号传导。本次会议公布了RMC-9805在KRAS G12D突变实体瘤患者中的安全性和临床活性的1期数据。

RMC-9805

剂量递增、扩展

研究纳入具有KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者，接受过适合其肿瘤类型和阶段的 标准化疗，并且ECOG PS评分为0-1，无活动性脑转移。 共有211名患者接受了Zoldonrasib治疗，其中90名患者接受了1200 mg每日一次的剂量。

总人群基线特征

NSCLC，基线特征

安全性方面，1）总体安全性：在所有接受Zoldonrasib治疗的患者中，68%的患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），主要为1级和2级。最常见的TRAE包括恶心（33%）、腹泻（19%）和呕吐（15%）。未报告治疗相关的4级或5级不良事件或严重不良事件（SAEs）。2）1200 mg QD剂量组的安全性：在接受1200 mg QD剂量的90名患者中，74%的患者经历了TRAE，同样主要为1级和2级。最常见的TRAE包括恶心（39%）、腹泻（24%）和呕吐（18%）。

总体安全性

1200mg剂量组

抗肿瘤活性：1）总体疗效：在1200 mg QD剂量组中，18名KRAS G12D NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为61%（11例），疾病控制率（DCR）为89%（16例）。2）治疗时间与反应: 中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-2.8个月），中位治疗时间为2.6个月（范围1.3-8.0个月）。所有患者在数据截止时均未出现疾病进展。

3）ctDNA变化：在9名可评估的NSCLC患者中，89%的患者在治疗中出现KRAS G12D变异等位基因频率（VAF）降低50%以上，其中56%的患者完全清除。

临床疗效1

临床疗效2

非小细胞肺癌-免疫治疗

SKYSCRAPER-01研究

SKYSCRAPER-01研究：是一项全球性随机双盲 III 期研究，旨在 PD-L1 高表达、未经治疗的局部晚期不可切除或转移性 NSCLC 患者中评估Tiragolumab联合阿替利珠单抗（Tira+Atezo）与阿替利珠单抗单药治疗的效果。患者按1:1的比例随机接受Tira+Atezo 或 安慰剂联合 Tecentriq（安慰剂+Atezo）治疗，直至病情进展、临床获益丧失或出现不可接受的毒性。2024年11月26日，罗氏公布了III期SKYSCRAPER-01研究的最新进展，最终分析显示，该研究未达到总生存期这一主要终点。详细数据在本次2025年AACR大会上公布。

备注：Tiragolumab（Tira）是具有完整 Fc 区域的TIGIT单抗，也是全球首款进入III期临床的 TIGIT单抗，而阿替利珠单抗（Atezo）是靶向PD-L1的单抗。由于TIGIT通路与 PD-L1/PD-1 通路互补，Tiragolumab和阿替利珠单抗的联合方案被认为有可能克服免疫抑制并恢复免疫应答，进而提高疗效。

研究设计

研究结果：该试验共有534名患者随机分组（Tira+Atezo组，n=266；安慰剂+Atezo组，n=268）。中位随访9.9个月，经研究者评估，Tira+Atezo组的中位 PFS为7.0个月，安慰剂+Atezo组为5.6个月（HR 0.78；95% CI 0.63, 0.97；p=0.02）。在OS数据上，Tira+Atezo组的中位OS为23.1个月，安慰剂+Atezo组为16.9个月（HR 0.87；95% CI 0.71, 1.08；p=0.22）。

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