NSMB丨光寿红团队揭示piRNA基因密度与SUMO化协同调控piRNA转录凝聚体形成的分子机制

piRNA （ PIWI-interacting RNA ）是一类在动物的生殖腺中广泛存在的非编码小 RNA 。 piRNA 可以结合 PIWI 蛋白，通过碱基互补配对的方式，靶标到特定的 RNA 上，来实现转录及转录后水平的沉默，在转座子沉默、生殖发育、基因表达调控和性别决定等过程中发挥重要作用 。 piRNA 基因通常成簇分布于异染色质区域，但其在异染色质环境中 维持 高效转录的机制仍不清楚。

中国科学技术大学光寿红团队前期研究已揭示 USTC 复合物 、 H3K27me3 阅读蛋白 UAD-2 和 PICS 复合物 参与 piRNA 的转录 加工 过程 （ Genes & Dev, 2019; Cell Rep , 2019 ; PNAS, 2021 ; Nat Commun , 202 1, 2023 ）。近日，该团队在Nature Structural & Molecular Biology发表题为piRNA gene density and SUMOylation organize piRNA transcriptional condensate formation的研究论文，首次揭示了piRNA基因密度与SUMO化协同调控piRNA转录凝聚体形成的分子机制（图 1 ） 。

在哺乳动物、果蝇和线虫等物种的基因组中，存在数万个 piRNA 基因，这些基因通常以成百上千的规模成簇分布，形成高度密集的 piRNA 基因簇。 在秀丽隐杆线虫中，约 92% 的 piRNA 基因聚集于 IV 号染色体的 两 个 富含 异染色质 修饰 的 piRNA 基因 簇 中 （ Cluster I 和 Cluster II ）。 研究团队 通过 piRNA 的高通量测序发现 piRNA 基因的表达水平与 piRNA 基因在基因组上的密度呈正相关；随后 研究团队通过染色体编辑技术， 发现 人工 提高 piRNA 基因密度可显著增强其表达：将低密度 Cluster I 片段倒置至高密度 Cluster II 附近后， Cluster I 的 piRNA 表达量提升 2-3 倍；而将高密度 piRNA 基因 片段转位至其他染色体则导致表达沉默。 同时 跨物种分析显示，线虫近缘种 C. briggsae 的 piRNA 基因同样呈现“高密度 - 高表达”相关性 ； 2019 年 Kevin D. Corbett 课题组在 Nature Structural & Molecular Biology 上 的报道 发现 在小鼠精子细胞中，多个 piRNA 基因簇可以通过远程相互作用形成转录 hub 的 特定区室 ，可能对小鼠精子的 piRNA 的高效 转录发挥重要作用。这些研究结果 提示 piRNA 基因 的空间 聚集 可能 是 piRNA 高效转录的 一个 保守策略。

USTC 复合物和 H3K27me3 阅读蛋白 UAD-2 可以 结合 在 piRNA 基因簇上，在减数 分裂 期的生殖细胞中形成约 1 微米大小的转录凝聚体 。 研究团队通过活体 荧光漂白恢复（ FRAP ） 技术、 活体 1-6 己二醇处理 实验 和体外生化相分离实验 发现 ， UAD-2 可以通过 其 内部无序 区和 Chromo 结构域在 piRNA 基因簇上形成类似 液滴状 凝聚体 ，而 USTC 组分则形成 近似固相 凝聚体。 研究团队 通过对线虫进行 EMS 化学诱变筛选 UAD-2 亚细胞定位发生改变的突变体， 鉴定出 SUMO E3 连接酶 GEI-17 和 SUMO 水解 酶 TOFU-3 分别作为抑制和促进 piRNA 转录 凝聚体形成的关键因子， 显示 SUMOylation 通路 可能是 piRNA 转录的动态调控 和 环境适应性调控的核心机制 之一 。

因此， 高密度聚集 的 piRNA 基因通过 UAD-2 相分离形成转录凝聚体，招募 USTC 复合物和 RNA 聚合酶Ⅱ启动 异染色质区域 piRNA 基因的 转录； SUMO 化通过调控凝聚体动态平衡，实现 piRNA 表达的时空精确性 和环境适应性 （图 2 ） 。这一机制不仅解释了异染色质区域 piRNA 高效转录的悖论，也为理解相分离与表观修饰的交叉调控提供了新视角。该研究揭示了piRNA基因密度与SUMO化修饰协同调控转录凝聚体的分子框架，为治疗piRNA通路的生殖相关疾病提供了理论基础。

中国科学技术大学副研究员 / 安徽医科大学教授朱成明、中国科学技术大学 生命科学与医学部 博士研究生司晓悦为共同第一作者。 中国科学技术大学 生命科学与医学部 光寿红教授、黄新亚博士、项晟祺教授和安徽医科大学冯雪竹教授为共同通讯作者。 本研究还得到了中国科学技术大学阮科教授、周颖教授、单革教授和中国科大生命科学实验中心 刘振邦博士 的大力支持和帮助。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01533-5

制版人： 十一

参考文献

1. Weng, C. et al. The USTC co-opts an ancient machinery to drive piRNA transcription in C. elegans.Genes Dev33, 90-102 (2019).

2. Huang, X. et al. A chromodomain protein mediates heterochromatin-directed piRNA expression.Proc NatlAcadSci U S A118(2021).

3. Hou, X. et al. Systematic characterization of chromodomain proteins reveals an H3K9me1/2 reader regulating aging in C. elegans.Nat Commun14, 1254 (2023).

4. Patel, L. et al. Dynamic reorganization of the genome shapes the recombination landscape in meiotic prophase.Nat Struct Mol Biol26, 164-174 (2019).

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