免疫疗法时代，放疗如何“披荆斩棘”？

免疫疗法应用于癌症治疗后，极大地改变了肿瘤的临床治疗模式。不过，单药免疫治疗只有少数患者（约10 - 30%）能获得长期缓解。而且，像胰腺癌、胶质瘤等多种癌症对免疫疗法存在抗性。由于放疗具有免疫调节作用，在一些临床试验中，放疗与免疫疗法联合使用取得了更好的治疗效果。

但放疗是把“双刃剑”，在特定剂量和分割方案下，它会削弱免疫系统，所以并非所有放疗与免疫疗法联合治疗的临床试验都能提高患者生存率。因此，明确放疗与免疫系统之间的相互作用，对于优化二者联合治疗的协同效应很有必要。

这不，2022年2月23日，华中科技大学同济医学院附属协和医院的学者们在Translational Oncology上发表了一篇《放射治疗：免疫治疗时代的光明与黑暗》，着重探讨了放疗和免疫疗法联合治疗癌症的相关问题。

文章机制

这篇研究分别从促进免疫和抑制免疫两方面，展示了放疗对肿瘤免疫微环境和免疫系统的复杂影响。

（图1：放疗在多个方面诱导抗肿瘤免疫反应）

该图展示了放疗促进抗肿瘤免疫的多种机制。如电离辐射促使肿瘤细胞释放双链DNA（dsDNA）和线粒体 DNA（mtDNA），激活 cGAS-STING 信号通路，促进 I 型干扰素转录与分泌，激活树突状细胞（DCs），增强 T 细胞活化与肿瘤控制；放疗还能上调肿瘤细胞表面 MHC I 类分子表达，增加肿瘤相关抗原（TAAs）生成，暴露钙网蛋白，分泌 HMGB1 和 ATP 等损伤相关分子模式（DAMPs），吸引免疫细胞浸润，促进肿瘤微环境炎症反应，激活的 T 细胞可识别并杀伤残留肿瘤细胞，还可能引发远隔效应，攻击远处未受照射的转移灶。

（图2：放疗引发淋巴细胞减少和免疫抑制）

此图呈现了放疗抑制免疫系统的机制。放疗照射骨髓会导致严重骨髓抑制，影响造血功能；照射血管可造成白细胞减少；照射引流淋巴结会抑制适应性免疫反应。放疗还会促使肿瘤微环境产生CCL2 和 CCL5 等趋化因子，招募调节性 T 细胞（Tregs）、巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs），抑制免疫反应。此外，反复照射肿瘤细胞会慢性激活 cGAS-STING 信号，促进免疫抑制，放疗还能诱导 IDO 释放，上调肿瘤细胞和抗原呈递细胞上的 PD-L1 表达，抑制 T 细胞功能，刺激 MDSCs 和 Tregs 功能，促进其分泌 TGF-β 和 IL-10，进一步抑制 T 细胞活化，使巨噬细胞极化为 M2 表型，发挥免疫抑制作用。

研究结果

1.放疗对免疫系统的双重作用：一方面，放疗可诱导局部和全身抗肿瘤免疫，能促使肿瘤细胞释放双链DNA和线粒体DNA ，激活相关信号通路，增强肿瘤细胞免疫原性，还可能引发远隔效应，增强对癌细胞的识别和清除。另一方面，放疗会引发免疫抑制和淋巴细胞减少。2. 联合治疗的临床效果差异：在部分情况下，放疗与免疫疗法联合能显著增强抗肿瘤免疫力。如局部放疗联合免疫疗法可使头颈癌对PD-L1抑制剂更敏感，减少肿瘤浸润的髓源性抑制细胞，放大抗肿瘤效应，还能诱导免疫记忆效应。然而，在另一些情况下，放疗会削弱免疫疗法的疗效。例如，低剂量每日分次放疗可能导致淋巴细胞减少和免疫抑制，影响联合治疗效果。

3. 提高联合治疗效果的方法：选择合适的放疗方案，如低分割放疗联合免疫检查点抑制剂可能增强抗肿瘤免疫，效果优于传统放疗；探索免疫疗法与放疗联合的最佳顺序，不同的给药顺序对肿瘤抑制效果有显著影响；减少放疗范围，避免照射淋巴结、骨髓和血液，保护淋巴细胞，部分肿瘤照射可能是未来的一个方向；应用新的放疗技术，如质子放疗、重离子放疗和FLASH放疗等，这些技术能减少对免疫系统的副作用，有望提高联合治疗效果。

启发

这篇文章对我们启发良多，文章强调了新技术的潜力，质子放疗、重离子放疗和FLASH放疗等能减少对免疫系统的损害，为联合治疗带来新契机。未来应加大对这些新技术的研究和应用，探索其与免疫疗法的最佳联合模式，为癌症患者提供更安全、有效的治疗手段！

DOI：10.1016/j.tranon.2022.101366