Nat Cell Biol | 维生素A代谢物可修复心肌梗死后受损骨髓干细胞的功能

撰文 | 格格

心肌梗死（MI）是全球主要的健康问题之一，其生存率和预后取决于心脏病变和远端心肌的急性代偿反应、瘢痕形成和组织重塑。炎症对于MI后的愈合和组织重塑至关重要，它是由浸润的淋巴细胞驱动的，这些淋巴细胞协调了包括碎屑分解、胶原蛋白沉积和新血管生成等过程【1-3】。损伤后，对这些炎症淋巴细胞的需求通过应急造血（EH）来满足。然而，过度的EH已被发现与MI后的重塑不良、心脏功能障碍和心力衰竭有关。尽管靶向MI后全身性炎症的治疗方法已取得了一些进展，但结果并不一致。因此，迫切需要新的和更具体的治疗方法。

骨髓（BM）静息性造血干细胞（HSCs）位于造血系统的顶端，能够生成多能祖细胞（MPPs），这些祖细胞可以分化产生各种血细胞【4-5】。HSCs静息状态的失调会导致异常造血，例如克隆性造血和HSCs疲劳。先前的研究表明，维生素A的活性代谢物是HSCs活性的强效调节剂，它们可以有效保护HSCs免受非生理性刺激的激活【6】。尽管小鼠HSCs在MI后会发生增殖和功能衰退，但HSCs是否在EH期间产生后代并浸润心脏组织尚无定论。实际上，HSCs在应激条件下的作用最近受到了质疑。

近日，来自德国弗莱堡马克斯·普朗克免疫学和表观遗传学研究所的Nina Cabezas-Wallscheid研究团队和弗莱堡大学心脏中心和医学院心脏病学和血管病学系的Timo Heidt研究团队合作在Nature Cell Biology杂志发表题为Modulation of bone marrow haematopoietic stem cell activity as a therapeutic strategy after myocardial infarction: a preclinical study的研究论文，该研究发现心肌梗死后，HSCs会发生激活和功能下降，导致炎症性髓系细胞浸润心脏，而维生素A代谢物可以有效地抑制HSCs的激活，减少炎症性髓系细胞的浸润，改善心脏功能。

本研究首先分析了MI对人骨髓HSCs的影响。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员发现MI导致HSCs数量显著减少，MPPs和多淋巴祖细胞（MLPs）数量增加，HSCs的干性相关基因表达下调，而细胞周期激活相关基因表达上调。体外功能实验表明，MI-HSPCs的集落形成能力和长期自我更新能力受损。此外，谱系追踪实验表明，HSCs是MI后浸润心脏的促炎症性髓系细胞的来源。

为了探究维生素A代谢物对MI-HSCs的影响，研究人员首先在体外用全反式视黄酸 (at-RA) 或4-氧代视黄酸 (4-oxo-RA) 处理健康人BM HSCs，并通过RNA测序、集落形成单位 (CFU) 实验和单细胞分裂实验评估其功能。结果显示，at-RA和4-oxo-RA处理均增强了与HSC特征相关的转录组特征，提高了体外自我更新能力，并减少了进行细胞分裂的HSCs比例。

接下来，研究人员评估了at-RA对MI后HSCs激活的调节作用。他们进行了左前降支（LAD） 梁结扎手术诱导MI，并在MI后连续两天给予at-RA或二甲亚砜（DMSO）作为对照组。结果显示，与假手术组相比，MI后DMSO处理的组中HSCs转录激活，而at-RA抑制了这种激活，并保留了与HSCs干性相关的特征。细胞周期分析、体外单细胞HSC (scHSC) 分裂和CFU实验表明，MI后at-RA处理增强了HSCs的静息状态和体外自我更新能力。

为了进一步评估at-RA对MI后下游免疫反应的调节作用，研究人员分析了骨髓和心肌中白细胞数量的变化。结果显示，MI后DMSO处理组中骨髓和心肌中白细胞数量减少，而MI后at-RA处理组中骨髓和心肌中白细胞数量减少，但心肌中髓系细胞积累，尤其是慢性期。

最后，研究人员评估了4-oxo-RA对MI-HSCs的调节作用。结果显示，与DMSO处理组相比，MI后4-oxo-RA处理组中HSCs的相对数量和MPP-cyc的比例相似，表明MI后HSCs激活的减弱。此外，4-oxo-RA处理组中脾脏HSCs的细胞周期启动程度低于DMSO处理组，表明4-oxo-RA可以抑制脾脏HSCs的激活。

图一 维生素A代谢物有望修复心肌梗死后受损骨髓干细胞功能

总之，该研究发现心肌梗死后，HSCs会发生激活和功能下降，导致炎症性髓系细胞浸润心脏，进而加重心脏损伤。而维生素A代谢物4-oxo-RA可以有效地抑制HSCs的激活，从而减少炎症性髓系细胞的浸润，并最终改善心脏功能。该研究为心肌梗死的治疗提供了新的思路，即通过调节HSCs活动来抑制过度炎症反应，从而改善心脏功能。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01639-4

制版人： 十一

参考文献

1. Nahrendorf, M., Abbate, A. & Narula, J. Deciphering post-infarct inflammation: should it heal, would it hurt?J. Nucl. Cardiol.27, 2100–2102 (2020).

2. Nahrendorf, M., Pittet, M. J. & Swirski, F. K. Monocytes: protagonists of infarct inflammation and repair after myocardial infarction.Circulation121, 2437–2445 (2010).

3. Zouggari, Y. et al. B lymphocytes trigger monocyte mobilization and impair heart function after acute myocardial infarction.Nat. Med.19, 1273–1280 (2013).

4. Orkin, S. H. & Zon, L. I. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology.Cell132, 631–644 (2008).

5. Wilson, A. et al. Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to self-renewal during homeostasis and repair.Cell135, 1118–1129 (2008).

6. Cabezas-Wallscheid, N. et al. Vitamin A–retinoic acid signaling regulates hematopoietic stem cell dormancy.Cell169, 807–823. e19 (2017)

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